Ensaio Clínico Fase 1/2 de CP-506 (HAP) em monoterapia ou com carboplatina ou ICI

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, com 18 anos ou mais no momento da assinatura do consentimento informado
2. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo
3. Esperança de vida de pelo menos 6 meses
4. Esteja disposto a fazer um procedimento de coleta de biópsia
5. Estado de desempenho ECOG <= 2

6. Deve ter função adequada de órgão e medula óssea, definida da seguinte forma:

   6.1. CAN ≥ 1500 µL 6.2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL 6.3. Plaquetas ≥ 100 000 µL 6.4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN 6,5. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para participantes com metástases hepáticas) 6.6. Creatinina ≤ 1,5 × LSN 6,7. Coagulação: INR ≤ 1,5 × LSN (ou dentro dos limites terapêuticos para participantes em tratamento anticoagulante)

7. Doença mensurável na tomografia computadorizada (RECIST 1.1)

8. Se for do sexo feminino, não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   8.1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) 8.2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 4 semanas após a última dose do tratamento do estudo e apresenta um teste de gravidez negativo antes do início do tratamento

9. Se homem, deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 4 semanas após a última dose do tratamento do estudo
10. Capaz e disposto a cumprir o protocolo Módulo 1 - monoterapia
11. Tem tumor sólido avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, para o qual nenhum padrão de tratamento ou opções de tratamento eficazes conhecidas estão disponíveis

12. Têm indicações de defeitos de reparo de danos no DNA por recombinação homóloga (HR) ou anemia de Fanconi (FA), com base em diagnósticos de câncer hereditário (por exemplo, portadores de BRCA1/2), ensaios genômicos de HRD dedicados (incluindo sequenciamento de exoma) a partir de biópsias de líquido ou tecido. A presença de tal defeito deve ter sido estabelecida por meio de um teste de sequenciamento de próxima geração baseado em tecido, realizado em um laboratório certificado CAP/CLIA (ou certificação local ou regional comparável) ou por meio de um teste de linha germinativa de um dos seguintes fornecedores aprovados: Myriad Genética; Convites; Ambry; Busca; Genômica da Cor; MSKCC-IMPACT; GeneDx; Foundation Medicine OU Tem câncer com incidência aumentada de HRD/FAD: ovário (41%), mama (18%), pâncreas (10%), próstata (9%) e cabeça e pescoço (5%) OU Pacientes que foram previamente responsivo ao agente alquilante (Resposta Parcial/Resposta Completa de acordo com os critérios RECIST).

    Módulo 2 - Combinação de carboplatina

13. O paciente deve ser elegível para o tratamento com carboplatina.
14. Tem tumor sólido avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, para o qual nenhum padrão de tratamento ou opções de tratamento eficazes conhecidas estão disponíveis.

15. Receber carboplatina como tratamento padrão: câncer de mama triplo negativo ou câncer de ovário.

    Módulo 3 - Combinação ICI

16. Tem tumor sólido avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente
17. Recebendo monoterapia com inibidor de checkpoint imunológico (ICI) como tratamento padrão por pelo menos 6 meses antes do início do estudo e que são oligoprogressivos. A doença de oligoprogressão é definida como falha localizada do tratamento em um ou dois sítios anatômicos, com uma a cinco lesões progressivas e mensuráveis ​​(de acordo com RECIST 1.1), novas ou com crescimento ≥ 20% de seu maior diâmetro (eixo curto nos linfonodos) , enquanto outras manifestações tumorais podem encolher ou crescer menos de 20% em diâmetro

Critério de exclusão:

Essencial:

1. Radioterapia prévia em mais de 25% da medula óssea
2. Não recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia antineoplásica anterior (excluindo alopecia grau 1 CTCAE ou neuropatia periférica)
3. Pacientes com comorbidade cardíaca significativa, como ICC classe III ou IV da NYHA, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmias ventriculares que requerem terapia medicamentosa, marca-passo ou desfibrilador implantado. Arritmia cardíaca grave e não controlada ou anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau (Tipo II) ou terceiro grau. Isso não se aplica a pacientes com marca-passo. Cardiomiopatia, enfarte do miocárdio, síndromes coronárias agudas (incluindo angina pectoris instável), angioplastia coronária, colocação de stent ou enxerto de bypass. Insuficiência cardíaca congestiva (Classe II, III ou IV) conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association. pericardite sintomática
4. Um prolongamento basal marcado do intervalo QT/QTc (> 450 ms)
5. Histórico de fatores de risco para Torsade de Pointe (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo)
6. Uso de medicação concomitante prolongando o intervalo QT/QTc
7. Evidência de infecção descontrolada ou infecção que requer um antibiótico parenteral concomitante
8. Evidência de qualquer outro distúrbio clínico significativo ou achado laboratorial que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente durante a participação no estudo.
9. Pacientes com diagnóstico (ou forte suspeita) de um distúrbio genético raro relacionado a mutações bialélicas germinativas de HR/FA e genes de reparo de DNA, como pacientes com anemia de Fanconi de qualquer subtipo, Ataxia telangiectasia, Xeroderma pigmentoso, Cockayne, quebra de Nijmegen, Werner e Bloom pacientes com síndrome
10. Paciente ou médico planeja quimioterapia concomitante, radioterapia, tratamento hormonal e/ou biológico para câncer, incluindo imunoterapia durante o estudo
11. O paciente foi tratado com qualquer medicamento experimental ou dispositivo terapêutico experimental dentro de 30 dias (60 dias no caso de composto biológico) após o início do tratamento do estudo
12. Menos de 4 semanas desde a cirurgia de grande porte anterior
13. Positivo para HIV, antígeno de superfície da hepatite B positivo ou positivo para hepatite C com testes de função hepática anormais
14. Alergia conhecida a agentes alquilantes
15. Metástases do sistema nervoso central (SNC), com a seguinte exceção:
16. Participantes com metástases assintomáticas do SNC clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 14 dias antes da randomização. Nota: Os participantes com meningite carcinomatosa ou disseminação leptomeníngea são excluídos independentemente da estabilidade clínica

17. Malignidade invasiva ou história de malignidade invasiva diferente da doença em estudo nos últimos 3 anos, exceto conforme indicado abaixo:

    17.1. Qualquer outra malignidade invasiva para a qual o participante foi tratado definitivamente, está livre de doença por ≤ 3 anos e na opinião do investigador principal não afetará a avaliação dos efeitos do tratamento do estudo na malignidade alvo atual, pode ser incluída neste estudo clínico 17.2. Câncer de pele não melanoma tratado curativamente ou carcinoma in situ tratado com sucesso 17.3. Câncer de próstata em estágio inicial de baixo risco definido da seguinte forma: Estágio T1c ou T2a com escore de Gleason ≤ 6 e antígeno prostático específico <10 ng/mL tratado com intenção definitiva ou não tratado em vigilância ativa estável no último ano antes da randomização

18. Doença autoimune (atual ou história; consulte a Tabela 19) ou síndrome que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos Nota: As terapias de reposição que incluem doses fisiológicas de corticosteroides para tratamento de endocrinopatias (por exemplo, insuficiência adrenal) não são consideradas tratamentos sistêmicos

19. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo esteróides sistêmicos (>10 mg de prednisona oral por dia ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores nos 7 dias anteriores à randomização Nota:

    19.1. Doses fisiológicas de corticosteroides para tratamento de endocrinopatias ou esteroides com absorção sistêmica mínima, incluindo corticosteroides tópicos, inalatórios ou intranasais, podem ser continuadas se o participante estiver em dose estável, até o máximo de 10 mg de prednisona por dia ou equivalente 19.2. Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]) são permitidos.

20. Recebimento de qualquer vacina viva dentro de 30 dias antes da randomização
21. Transplante prévio alogênico/autólogo de medula óssea ou órgão sólido
22. Tem pneumonite atual ou história de pneumonite não infecciosa que exigiu esteróides ou outros agentes imunossupressores Observação: alterações pós-radiação no pulmão relacionadas a radioterapia anterior e/ou pneumonite induzida por radiação assintomática que não requer tratamento (Grau 1) podem ser permitidas se acordado pelo investigador e pelo Monitor Médico.
23. História recente (nos últimos 6 meses) de ascite sintomática não controlada, derrame pleural ou pericárdico
24. História recente (nos últimos 6 meses) de obstrução gastrointestinal que exigiu cirurgia, diverticulite aguda, doença inflamatória intestinal ou abscesso intra-abdominal
25. História recente de terapia de dessensibilização de alérgenos dentro de 4 semanas após a randomização
26. Cirrose ou doença hepática ou biliar instável atual por avaliação do investigador definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas ou icterícia persistente. Nota: doença hepática crônica estável não cirrótica (incluindo síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) ou envolvimento hepatobiliar de malignidade é aceitável se o participante atender aos critérios de entrada
27. História conhecida de tuberculose ativa
28. Qualquer transtorno psiquiátrico ou outra condição que possa interferir na segurança do participante, na obtenção do consentimento informado ou na adesão aos procedimentos do estudo na opinião do investigador Módulo 1 - monoterapia
29. Pacientes que receberam terapia anticancerígena (incluindo radioterapia) dentro de 4 semanas após a inclusão Módulo 2 - Combinação de carboplatina

30. Pacientes que receberam terapia anticancerígena (incluindo radioterapia) dentro de 4 semanas após a inclusão com exclusão de carboplatina.

    Módulo 3 - Combinação ICI

31. Pacientes que receberam terapia anticancerígena (incluindo radioterapia) dentro de 4 semanas após a inclusão, com exceção de ICI
32. Pacientes que evoluíram sob ICI justificando a suspensão imediata de ICI
33. Pacientes que não receberiam mais tratamento com ICI como tratamento padrão
34. Pacientes com resposta completa sob ICI