Fase 1/2 klinisk studie av CP-506 (HAP) i monoterapi eller med karboplatin eller ICI

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne, 18 år eller mer på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket
2. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken
3. Forventet levetid på minst 6 måneder
4. Vær villig til å ta en biopsiprosedyre
5. ECOG-ytelsesstatus <= 2

6. Må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon, definert som følgende:

   6.1. ANC ≥ 1500 µL 6.2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL 6,3. Blodplater ≥ 100 000 µL 6.4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN 6,5. AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for deltakere med levermetastaser) 6.6. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN 6,7. Koagulasjon: INR ≤ 1,5 × ULN (eller innenfor terapeutiske områder for deltakere på antikoagulasjonsbehandling)

7. Målbar sykdom på CT-skanning (RECIST 1.1)

8. Hvis kvinne, ikke gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   8.1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) 8.2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledning under behandlingsperioden og i minst 4 uker etter siste dose av studiebehandlingen og viser en negativ graviditetstest før behandlingsstart

9. Hvis mann, må godta å bruke prevensjon under behandlingsperioden og i minst 4 uker etter siste dose av studiebehandlingen
10. Kan og vil følge protokollen Modul 1 - monoterapi
11. Har histologisk eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk solid svulst som ingen standardbehandling eller kjente effektive behandlingsalternativer er tilgjengelige for

12. Har indikasjoner på homolog rekombinasjon (HR) eller Fanconi-anemi (FA) DNA-skadereparasjonsdefekter, basert på arvelig kreftdiagnostikk (f.eks. BRCA1/2-bærere), dedikerte HRD-genomiske analyser (inkludert eksom-sekvensering) fra væske- eller vevsbiopsier. Tilstedeværelse av en slik defekt må ha blitt etablert via en vevsbasert neste generasjons sekvenseringstest, utført -- i et CAP/CLIA-sertifisert (eller sammenlignbart lokalt eller regionalt sertifiserings) laboratorium, eller via en kimlinjetest fra en av følgende godkjente leverandører: Myriad Genetikk; Invitae; Ambry; Oppdrag; fargegenomikk; MSKCC-IMPACT; GeneDx; Foundation Medicine ELLER har kreftformer med økt forekomst av HRD/FAD: ovarie (41 %), bryst (18 %), bukspyttkjertel (10 %), prostata (9 %) og hode og nakke (5 %) ELLER Pasienter som var tidligere respons på alkyleringsmiddel (delvis respons/fullstendig respons i henhold til RECIST-kriterier).

    Modul 2 - Karboplatin kombinasjon

13. Pasienten må være kvalifisert for karboplatinbehandling.
14. Har histologisk eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk solid svulst som ingen standardbehandling eller kjente effektive behandlingsalternativer er tilgjengelige for.

15. Motta karboplatin som standardbehandling: trippel negativ brystkreft eller eggstokkreft.

    Modul 3 - ICI-kombinasjon

16. Har histologisk eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk solid tumor
17. Mottatt immunkontrollpunkthemmer (ICI) monoterapi som standardbehandling i minst 6 måneder før begynnelsen av studien og som er oligoprogressive. Oligoprogresjonssykdom er definert som lokalisert behandlingssvikt på ett eller to anatomiske steder, med en til fem progressive og målbare (i henhold til RECIST 1.1) lesjoner, enten nye eller med ≥ 20 % vekst av deres lengste diameter (kort akse i lymfeknuter) , mens andre tumormanifestasjoner kan krympe eller vokse mindre enn 20 % i diameter

Ekskluderingskriterier:

Kjerne:

1. Tidligere strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen
2. Ikke gjenvunnet fra alle akutte toksiske effekter av tidligere kreftbehandling (unntatt CTCAE grad 1 alopecia eller perifer nevropati)
3. Pasienter med signifikant hjertekomorbiditet, som NYHA klasse III eller IV CHF, ustabil angina, MI i løpet av de siste 6 månedene, eller ventrikulære arytmier som krever medikamentell behandling, pacemaker eller implantert defibrillator. Alvorlig, ukontrollert hjertearytmi eller klinisk signifikante elektrokardiogramavvik, inkludert andregrads (type II) eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering. Dette gjelder ikke pasienter med pacemaker. Kardiomyopati, hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina pectoris), koronar angioplastikk, stenting eller bypass-grafting. Kongestiv hjertesvikt (klasse II, III eller IV) som definert av New York Heart Associations funksjonelle klassifiseringssystem. Symptomatisk perikarditt
4. En markant grunnlinjeforlengelse av QT/QTc-intervallet (> 450 ms)
5. Historie om risikofaktorer for Torsade de Pointe (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom)
6. Bruk av samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet
7. Bevis på ukontrollert infeksjon eller infeksjon som krever samtidig parenteralt antibiotikum
8. Bevis på andre signifikante kliniske lidelser eller laboratoriefunn som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientsikkerheten under studiedeltakelsen.
9. Pasienter med en diagnose (eller sterk mistanke) om en sjelden genetisk lidelse relatert til kimlinje biallelisk HR/FA og DNA-reparasjonsgenmutasjoner, som Fanconi-anemipasienter av enhver undertype, Ataxia telangiectasia, Xeroderma pigmentosum, Cockayne, Nijmegen-brudd, Werner og Bloom syndrompasienter
10. Pasient eller lege planlegger samtidig kjemoterapi, strålebehandling, hormonell og/eller biologisk behandling for kreft inkludert immunterapi under studiet
11. Pasienten har blitt behandlet med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel eller terapeutisk apparat innen 30 dager (60 dager i tilfelle av biologisk forbindelse) etter påbegynt studiebehandling
12. Mindre enn 4 uker siden forrige større operasjon
13. Kjent positiv for HIV, Hepatitt B overflateantigen positiv eller Hepatitt C positiv med unormale leverfunksjonstester
14. Kjent allergi mot alkyleringsmidler
15. Metastaser i sentralnervesystemet (CNS), med følgende unntak:
16. Deltakere med asymptomatiske CNS-metastaser som er klinisk stabile og ikke har behov for steroider i minst 14 dager før randomisering. Merk: Deltakere med karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal spredning er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet

17. Invasiv malignitet eller historie med invasiv malignitet annet enn sykdom som er undersøkt i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra som nevnt nedenfor:

    17.1. Enhver annen invasiv malignitet som deltakeren ble definitivt behandlet for, har vært sykdomsfri i ≤ 3 år og etter hovedforskerens oppfatning ikke vil påvirke evalueringen av effekten av studiebehandlingen på den nåværende målrettede maligniteten, kan inkluderes i denne kliniske studien 17.2. Kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom 17.3. Lavrisiko tidlig stadium prostatakreft definert som følger: Stadium T1c eller T2a med en Gleason-skåre ≤ 6 og prostataspesifikt antigen <10 ng/mL enten behandlet med endelig hensikt eller ubehandlet i aktiv overvåking som har vært stabil det siste året før randomisering

18. Autoimmun sykdom (nåværende eller historie; se tabell 19) eller syndrom som krevde systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene. Merk: Erstatningsterapier som inkluderer fysiologiske doser av kortikosteroider for behandling av endokrinopatier (for eksempel binyrebarksvikt) regnes ikke som systemiske behandlinger

19. Har en diagnose av immunsvikt eller får systemiske steroider (>10 mg oral prednison per dag eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive midler innen 7 dager før randomisering. Merk:

    19.1. Fysiologiske doser av kortikosteroider for behandling av endokrinopatier eller steroider med minimal systemisk absorpsjon, inkludert topikale, inhalerte eller intranasale kortikosteroider, kan fortsettes dersom deltakeren er på en stabil dose, opp til maksimalt 10 mg prednison per dag eller tilsvarende 19,2. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning) er tillatt.

20. Mottak av levende vaksine innen 30 dager før randomisering
21. Tidligere allogen/autolog benmarg eller solid organtransplantasjon
22. Har nåværende lungebetennelse eller historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krevde steroider eller andre immunsuppressive midler. Merk: post-strålingsendringer i lungen relatert til tidligere strålebehandling og/eller asymptomatisk stråleindusert pneumonitt som ikke krever behandling (grad 1) kan tillates hvis avtalt etterforsker og medisinsk monitor.
23. Nylig historie (i løpet av de siste 6 månedene) med ukontrollert symptomatisk ascites, pleural eller perikardial effusjon
24. Nylig historie (innen de siste 6 månedene) med gastrointestinal obstruksjon som krevde kirurgi, akutt divertikulitt, inflammatorisk tarmsykdom eller intraabdominal abscess
25. Nylig historie med allergendesensibiliseringsterapi innen 4 uker etter randomisering
26. Skrumplever eller nåværende ustabil lever- eller gallesykdom per etterforskers vurdering definert av tilstedeværelsen av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esophageal eller gastrisk varicer, eller vedvarende gulsott. Merk: Stabil ikke-cirrhotisk, kronisk leversykdom (inkludert Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein) eller hepatobiliær involvering av malignitet er akseptabelt dersom deltakeren ellers oppfyller inngangskriteriene
27. Kjent historie med aktiv tuberkulose
28. Enhver psykiatrisk lidelse eller annen tilstand som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene etter etterforskerens mening Modul 1 - monoterapi
29. Pasienter som har mottatt kreftbehandling (inkludert strålebehandling) innen 4 uker etter inkludering Modul 2 - Karboplatinkombinasjon

30. Pasienter som har mottatt kreftbehandling (inkludert strålebehandling) innen 4 uker etter inkludering med ekskludering av karboplatin.

    Modul 3 - ICI-kombinasjon

31. Pasienter som har mottatt kreftbehandling (inkludert strålebehandling) innen 4 uker etter inkludering med unntak av ICI
32. Pasienter progredierer under ICI som rettferdiggjør umiddelbar seponering av ICI
33. Pasienter som ikke ville få videre behandling med ICI som standardbehandling
34. Pasienter med fullstendig respons under ICI