Fas 1/2 klinisk prövning av CP-506 (HAP) i monoterapi eller med karboplatin eller ICI

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, 18 år eller äldre vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket
2. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången
3. Förväntad livslängd på minst 6 månader
4. Var villig att ta en biopsiinsamling
5. ECOG-prestandastatus <= 2

6. Måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion, definierad som följande:

   6.1. ANC ≥ 1500 µL 6.2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL 6,3. Blodplättar ≥ 100 000 µL 6.4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN 6,5. AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN för deltagare med levermetastaser) 6.6. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN 6,7. Koagulation: INR ≤ 1,5 × ULN (eller inom terapeutiska intervall för deltagare på antikoagulantbehandling)

7. Mätbar sjukdom på datortomografi (RECIST 1.1)

8. Om kvinna, inte gravid, inte ammar, och minst ett av följande tillstånd gäller:

   8.1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) 8.2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledning under behandlingsperioden och i minst 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen och visar ett negativt graviditetstest innan behandlingen påbörjas

9. Om en man måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen
10. Kan och vill följa protokollet Modul 1 - monoterapi
11. Har histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad eller metastaserad solid tumör för vilken ingen standardvård eller kända effektiva behandlingsalternativ finns tillgängliga

12. Har indikationer på Homolog Rekombination (HR) eller Fanconi Anemi (FA) DNA-skada reparationsdefekter, baserat på ärftlig cancerdiagnostik (t.ex. BRCA1/2-bärare), dedikerade HRD-genomanalyser (inklusive exomsekvensering) från vätske- eller vävnadsbiopsier. Förekomst av en sådan defekt måste ha fastställts via ett vävnadsbaserat nästa generations sekvenseringstest, utfört - i ett CAP/CLIA-certifierat (eller jämförbart lokalt eller regionalt certifierat) laboratorium, eller via ett könslinjetest från en av följande godkända leverantörer: Myriad Genetik; Invitae; Ambry; Sökande; Färggenomik; MSKCC-IMPACT; GeneDx; Foundation Medicine ELLER har cancer med ökad incidens av HRD/FAD: äggstockar (41 %), bröst (18 %), bukspottkörtel (10 %), prostata (9 %) och huvud och hals (5 %) ELLER patienter som var tidigare svar på alkyleringsmedel (partiellt svar/komplett svar enligt RECIST-kriterier).

    Modul 2 - Karboplatinkombination

13. Patienten måste vara berättigad till karboplatinbehandling.
14. Har histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad eller metastaserande solid tumör för vilken ingen standardvård eller kända effektiva behandlingsalternativ finns tillgängliga.

15. Få karboplatin som standardvård: trippelnegativ bröstcancer eller äggstockscancer.

    Modul 3 - ICI-kombination

16. Har histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad eller metastaserad solid tumör
17. Får monoterapi med immunkontrollpunktshämmare (ICI) som standardvård i minst 6 månader före studiens början och som är oligoprogressiva. Oligoprogressionssjukdom definieras som lokaliserad behandlingssvikt vid en eller två anatomiska platser, med en till fem progressiva och mätbara (enligt RECIST 1.1) lesioner, antingen nya eller med ≥ 20 % tillväxt av sin längsta diameter (kort axel i lymfkörtlar) medan andra tumörmanifestationer kan krympa eller växa mindre än 20 % i diameter

Exklusions kriterier:

Kärna:

1. Tidigare strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen
2. Inte återhämtat sig från alla akuta toxiska effekter av tidigare anticancerterapi (exklusive CTCAE Grad 1 alopeci eller perifer neuropati)
3. Patienter med signifikant hjärtkomorbiditet, såsom NYHA klass III eller IV CHF, instabil angina, MI under de senaste 6 månaderna eller ventrikulära arytmier som kräver läkemedelsbehandling, pacemaker eller implanterad defibrillator. Allvarlig, okontrollerad hjärtarytmi eller kliniskt signifikanta elektrokardiogramavvikelser inklusive andra gradens (typ II) eller tredje gradens atrioventrikulär blockering. Detta gäller inte patienter med pacemaker. Kardiomyopati, hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina pectoris), koronar angioplastik, stenting eller bypasstransplantation. Kongestiv hjärtsvikt (klass II, III eller IV) enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem. Symtomatisk perikardit
4. En markant baslinjeförlängning av QT/QTc-intervallet (> 450 ms)
5. Historik om riskfaktorer för Torsade de Pointe (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom)
6. Användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet
7. Bevis på okontrollerad infektion eller infektion som kräver ett samtidig parenteralt antibiotikum
8. Bevis på någon annan signifikant klinisk störning eller laboratoriefynd som enligt utredaren kan äventyra patientsäkerheten under studiedeltagandet.
9. Patienter med en diagnos (eller stark misstanke) om en sällsynt genetisk störning relaterad till genmutationer av könsceller biallelisk HR/FA och DNA-reparationsgen, såsom Fanconi-anemipatienter av någon subtyp, Ataxia telangiectasia, Xeroderma pigmentosum, Cockayne, Nijmegenbrott, Werner och Bloom syndrompatienter
10. Patient eller läkare planerar samtidig kemoterapi, strålbehandling, hormonell och/eller biologisk behandling för cancer inklusive immunterapi under studietiden
11. Patienten har behandlats med något prövningsläkemedel eller terapeutisk apparat inom 30 dagar (60 dagar för biologisk substans) efter att studiebehandlingen påbörjats
12. Mindre än 4 veckor sedan tidigare större operation
13. Känd positiv för HIV, Hepatit B ytantigenpositiv eller Hepatit C positiv med onormala leverfunktionstester
14. Känd allergi mot alkyleringsmedel
15. Metastaser i centrala nervsystemet (CNS), med följande undantag:
16. Deltagare med asymtomatiska CNS-metastaser som är kliniskt stabila och inte har något behov av steroider under minst 14 dagar före randomisering. Obs: Deltagare med karcinomatös meningit eller leptomeningeal spridning är uteslutna oavsett klinisk stabilitet

17. Invasiv malignitet eller historia av invasiv malignitet annan än sjukdom som studeras under de senaste 3 åren, förutom vad som anges nedan:

    17.1. Varje annan invasiv malignitet för vilken deltagaren definitivt behandlats, har varit sjukdomsfri i ≤ 3 år och enligt huvudforskarens uppfattning inte kommer att påverka utvärderingen av studiebehandlingens effekter på den aktuella maligniteten, kan inkluderas i denna kliniska studie 17.2. Kurativt behandlad icke-melanom hudcancer eller framgångsrikt behandlad in situ karcinom 17.3. Lågrisk prostatacancer i tidigt stadium definierad enligt följande: Stadium T1c eller T2a med ett Gleason-poäng ≤ 6 och prostataspecifikt antigen <10 ng/ml, antingen behandlat med definitiv avsikt eller obehandlat i aktiv övervakning som har varit stabil under det senaste året före randomisering

18. Autoimmun sjukdom (nuvarande eller historia; se tabell 19) eller syndrom som krävde systemisk behandling under de senaste 2 åren Obs: Ersättningsterapier som inkluderar fysiologiska doser av kortikosteroider för behandling av endokrinopatier (till exempel binjurebarksvikt) betraktas inte som systemiska behandlingar

19. Har en diagnos av immunbrist eller får systemiska steroider (>10 mg oralt prednison per dag eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva medel inom 7 dagar före randomisering.

    19.1. Fysiologiska doser av kortikosteroider för behandling av endokrinopatier eller steroider med minimal systemisk absorption, inklusive topikala, inhalerade eller intranasala kortikosteroider kan fortsätta om deltagaren har en stabil dos, upp till maximalt 10 mg prednison per dag eller motsvarande 19,2. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning) är tillåtna.

20. Mottagande av levande vaccin inom 30 dagar före randomisering
21. Tidigare allogen/autolog benmärgs- eller solida organtransplantation
22. Har aktuell pneumonit eller historia av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller andra immunsuppressiva medel. Obs: post-strålningsförändringar i lungan relaterade till tidigare strålbehandling och/eller asymtomatisk strålningsinducerad pneumonit som inte kräver behandling (grad 1) kan tillåtas om överenskommet på av utredaren och Medical Monitor.
23. Nylig historia (inom de senaste 6 månaderna) av okontrollerad symtomatisk ascites, pleural eller perikardiell utgjutning
24. Nylig historia (inom de senaste 6 månaderna) av gastrointestinala obstruktion som krävde operation, akut divertikulit, inflammatorisk tarmsjukdom eller intraabdominal abscess
25. Senare historia av allergen desensibiliseringsterapi inom 4 veckor efter randomisering
26. Cirros eller nuvarande instabil lever- eller gallsjukdom enligt utredarens bedömning definierad av närvaron av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus- eller gastriska varicer eller ihållande gulsot. Obs: Stabil icke-cirrotisk, kronisk leversjukdom (inklusive Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallsten) eller lever och gallvägsinblandning av malignitet är acceptabelt om deltagaren i övrigt uppfyller inträdeskriterierna
27. Känd historia av aktiv tuberkulos
28. Varje psykiatrisk störning eller annat tillstånd som kan störa deltagarnas säkerhet, inhämtning av informerat samtycke eller överensstämmelse med studieprocedurerna enligt utredarens åsikt Modul 1 - monoterapi
29. Patienter som har fått cancerbehandling (inklusive strålbehandling) inom 4 veckor efter inkluderingen Modul 2 - Karboplatinkombination

30. Patienter som har fått anticancerbehandling (inklusive strålbehandling) inom 4 veckor efter inkluderingen med uteslutning av karboplatin.

    Modul 3 - ICI-kombination

31. Patienter som har fått cancerbehandling (inklusive strålbehandling) inom 4 veckor efter inkluderingen med undantag för ICI
32. Patienter progredierar under ICI vilket motiverar ett omedelbart utsättande av ICI
33. Patienter som inte skulle få ytterligare behandling med ICI som standardvård
34. Patienter med fullständigt svar under ICI