Nivolumab et ADI-PEG 20 avant la chirurgie pour le traitement du cancer du foie résécable

Critère d'intégration:

• Doit donner son consentement éclairé écrit avant le début de la thérapie, conformément aux politiques de l'établissement. Les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique majeure doivent être jugés capables de comprendre pleinement la nature expérimentale de l'étude et les risques associés à la thérapie
• Doit avoir un CHC histologiquement confirmé (la documentation de la biopsie originale pour le diagnostic est acceptable si le tissu tumoral n'est pas disponible) ou un diagnostic clinique selon les critères de l'AASLD (American Association for the Study for Liver Diseases) chez les sujets cirrhotiques (présence d'un hyperrehaussement de la phase artérielle non périphérique par rapport à le parenchyme hépatique avec lavage veineux pour les tumeurs >= 1 cm). Pour les sujets sans cirrhose, la confirmation histologique est obligatoire. La détermination du statut de cirrhose dépendra en fin de compte du jugement clinique de l'oncologue chirurgical et de l'oncologue médical impliqués dans les soins du patient
• Doit être admissible à une résection hépatique à visée curative ; le diagnostic doit être confirmé par un examen pathologique de la biopsie de dépistage et la détermination du statut de résécabilité dépendra en fin de compte du jugement clinique de l'oncologue chirurgical et de l'oncologue médical impliqués dans les soins du patient
• Doit avoir une maladie mesurable définie comme une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) et mesure >= 15 mm avec des techniques conventionnelles ou >= 10 mm avec des techniques plus sensibles telles que l'imagerie par résonance magnétique (IRM ) ou tomodensitométrie spirale (TDM)
• Sont autorisés les traitements antérieurs pour le CHC, y compris la chirurgie antérieure, la radiothérapie, la thérapie loco-régionale (ablation ou thérapies dirigées artérielles) ou la thérapie systémique, y compris le sorafenib ou la chimiothérapie. (Les traitements antérieurs anti-PD-1 ou ADI-PEG 20 ne sont pas autorisés)
• Doit avoir un score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) = < 1
• Nombre absolu de neutrophiles > = 1 500/uL (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Plaquettes > 100 000/uL (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Hémoglobine> 9,0 g / dL (peut être transfusé ou recevoir de l'époétine alfa [par exemple, Epogen] pour maintenir ou dépasser ce niveau) (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 mg/dL (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Créatinine sérique = < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance estimée de la créatinine > 40 mL/min (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Aspartate transaminase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et/ou alanine transaminase (ALT) ) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 5 x LSN institutionnelle (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude )
• Acide urique sérique = < 10 mg/dL (595 umol/L) (avec ou sans contrôle médicamenteux) (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Doit être >= 18 ans
• Doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude et toutes les 4 semaines pendant la prise de nivolumab (pour les femmes en âge de procréer [WOCBP])
• Ne doit pas allaiter

• Doit accepter (WOCBP) de suivre les instructions pour les méthodes de contraception à partir du moment de l'inscription pour la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude pour un total de 12 mois après la fin du traitement. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies du ou des médicaments à l'étude plus 90 jours (durée du renouvellement du sperme) pour un total de 7 mois après la fin du traitement

  • REMARQUE : Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont pas hétérosexuellement actifs en permanence sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, WOCBP doit toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans ces sections. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec de < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement. Au minimum, les sujets doivent accepter l'utilisation de deux méthodes de contraception, une méthode étant très efficace et l'autre méthode étant soit très efficace, soit moins efficace, comme indiqué ci-dessous :

DES MÉTHODES DE CONTRACEPTION TRÈS EFFICACES

• Préservatifs masculins avec spermicide
• Méthodes hormonales de contraception, y compris les pilules contraceptives orales combinées, l'anneau vaginal, les injectables, les implants et les dispositifs intra-utérins (DIU) tels que Mirena par le sujet WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin.
• DIU non hormonaux, tels que ParaGard
• Ligature des trompes
• Vasectomie
• Abstinence complète*
• L'abstinence complète est définie comme l'évitement complet des rapports hétérosexuels et est une forme de contraception acceptable pour tous les médicaments à l'étude. L'abstinence n'est acceptable que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (p. ex., calendrier, ovulation, symptothermie, profession d'abstinence pour l'entrée dans un essai clinique, méthodes post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les sujets qui choisissent l'abstinence complète ne sont pas tenus d'utiliser une deuxième méthode de contraception, mais les sujets féminins doivent continuer à subir des tests de grossesse. Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où le sujet choisit de renoncer à une abstinence complète.

MÉTHODES DE CONTRACEPTION MOINS EFFICACES

• Diaphragme avec spermicide
• Cape cervicale avec spermicide
• Éponge vaginale
• Préservatif masculin sans spermicide*
• Pilules progestatives par sujet WOCBP ou partenaire WOCBP du sujet masculin
• Préservatif féminin*

• Un préservatif masculin et féminin ne doit pas être utilisé ensemble

  • Ne pas avoir reçu de traitement anticancéreux antérieur avec ADI-PEG 20 ou anti-PD1 pour le CHC. Ne doit pas recevoir de traitement systémique concomitant pour le CHC

Critère d'exclusion:

• A toute autre tumeur maligne dont le patient est exempt de maladie depuis moins de 2 ans (exceptions : cancer de la peau autre que le mélanome ou carcinome in situ de n'importe quel site sont autorisés)
• A une ou plusieurs allogreffes d'organes
• A subi une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte ou une blessure traumatique importante avec une plaie mal cicatrisée dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ; ou anticipe la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude (autre que celle définie par le protocole, telle que les aspirations à l'aiguille fine avant le traitement ou les biopsies au trocart) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• A des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse) ou des antécédents de maladie auto-immune (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], le lupus érythémateux disséminé, la vascularite auto-immune [par exemple, la granulomatose de Wegener])
• A des antécédents de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine ou a acquis le syndrome d'immunodéficience (SIDA)
• A une condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des événements indésirables, comme une condition associée à une diarrhée fréquente
• A un facteur de risque connu de perforation intestinale, y compris des antécédents de diverticulite aiguë, de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou d'obstruction gastro-intestinale
• A une tumeur cérébrale primaire (à l'exclusion des méningiomes et autres lésions bénignes), des métastases cérébrales, une maladie leptoméningée, des troubles épileptiques non contrôlés par un traitement médical standard ou (au cours de l'année précédente) des antécédents d'accident vasculaire cérébral
• A des antécédents de maladie systémique grave, y compris un infarctus du myocarde ou une angine instable au cours des 12 derniers mois ; un antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive, une hypertension artérielle non contrôlée (tension artérielle > 140/90 mmHg) au moment de l'inscription ; Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA), arythmie symptomatique instable nécessitant des médicaments (les patients souffrant d'arythmie auriculaire chronique, c'est-à-dire de fibrillation auriculaire ou de tachycardie supraventriculaire paroxystique sont éligibles); maladie vasculaire importante ou maladie vasculaire périphérique symptomatique
• A des antécédents d'autres maladies, de dysfonctionnement métabolique, de résultats d'examen physique ou de résultats de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou rendre le sujet à haut risque de complications du traitement
• reçoit un stéroïde à forte dose (par exemple, > 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs plus puissants (par exemple, l'infliximab)
• A reçu des vaccins contre la grippe, l'hépatite ou d'autres vaccins dans le mois précédant le début des médicaments à l'étude
• A eu des antécédents cliniques de coagulopathie, de diathèse hémorragique ou de thrombose au cours de la dernière année
• A une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave qui ne guérit pas
• Est enceinte (test de grossesse positif) ou allaite
• A déjà subi une transplantation hépatique orthotrope
• A une cirrhose et un dysfonctionnement hépatique synthétique sévère (Child Pugh B-C)
• A reçu des médicaments complémentaires (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) destinés à traiter la maladie à l'étude, sauf si les patients acceptent d'arrêter les médicaments complémentaires au moins 14 jours avant la première dose de l'étude. Ces médicaments sont autorisés s'ils sont utilisés comme soins de soutien
• A reçu un vaccin vivant / atténué (par exemple, varicelle ; zona ; fièvre jaune ; rotavirus ; poliomyélite orale ; ou rougeole, oreillons, rubéole) dans le mois précédant le début du médicament à l'étude ou pendant le traitement sont exclus
• Ne doit pas être programmé pour recevoir un autre médicament expérimental pendant cette étude
• Ne doit pas nécessiter de traitement anticoagulant continu (bien que l'aspirine et le traitement prophylactique anticoagulant pré- et post-chirurgical soient autorisés
• Ne doit pas nécessiter une nutrition parentérale totale
• Ne pas être en mesure de respecter les rendez-vous requis dans ce protocole
• A des antécédents de troubles convulsifs non liés à un cancer sous-jacent
• A une allergie connue aux composés pégylés
• A une allergie connue aux produits médicamenteux E. coli (tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages)