Nivolumab a ADI-PEG 20 před operací pro léčbu resekovatelného karcinomu jater

Kritéria pro zařazení:

• Před zahájením terapie musí dát písemný informovaný souhlas v souladu se zásadami dané instituce. Pacienti s anamnézou závažného psychiatrického onemocnění musí být posouzeni jako schopní plně porozumět zkoumané povaze studie a rizikům spojeným s léčbou.
• Musí mít histologicky potvrzený HCC (dokumentace původní biopsie pro diagnózu je přijatelná, pokud není k dispozici nádorová tkáň) nebo klinickou diagnózu podle kritérií AASLD (Americká asociace pro studium jaterních onemocnění) u pacientů s cirhózou (přítomnost hyperenhancementu non-rim arteriální fáze ve vztahu k jaterní parenchym s žilním výplachem pro nádory >= 1 cm). U jedinců bez cirhózy je histologické potvrzení povinné. Stanovení stavu cirhózy bude v konečném důsledku spočívat na klinickém posouzení chirurgického onkologa a lékařského onkologa zapojeného do péče o pacienta.
• Musí být způsobilé pro resekci jater s léčebným záměrem; diagnóza musí být potvrzena patologovým přezkoumáním screeningové biopsie a stanovení stavu resekability bude v konečném důsledku záviset na klinickém posouzení chirurgického onkologa a lékařského onkologa zapojeného do péče o pacienta
• Musí mít měřitelné onemocnění definované jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) a měří >= 15 mm konvenčními technikami nebo >= 10 mm citlivějšími technikami, jako je magnetická rezonance (MRI). ) nebo spirální počítačová tomografie (CT).
• Povolena je předchozí léčba HCC včetně předchozího chirurgického zákroku, radiační terapie, lokálně-regionální terapie (ablace nebo arteriálně řízené terapie) nebo systémové terapie včetně sorafenibu nebo chemoterapie. (Předchozí terapie anti-PD-1 nebo ADI-PEG 20 nejsou povoleny)
• Musí mít skóre výkonnostního statusu východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) = < 1
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/ul (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Hemoglobin > 9,0 g/dl (lze podat transfuzi nebo dostat epoetin alfa [např. Epogen] k udržení nebo překročení této hladiny) (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Celkový bilirubin = < 1,5 mg/dl (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Sérový kreatinin = < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu > 40 ml/min (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Aspartáttransamináza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a/nebo alanintransamináza (ALT) ) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 5 x institucionální ULN (do 14 dnů od první dávky studovaného léku )
• Sérová kyselina močová =< 10 mg/dl (595 umol/l) (s kontrolou medikace nebo bez ní) (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Musí být starší 18 let
• Musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) během 24 hodin před zahájením studie a každé 4 týdny při užívání nivolumabu (u žen ve fertilním věku [WOCBP])
• Nesmí se kojit

• Musí souhlasit (WOCBP) s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce od okamžiku zařazení po dobu trvání léčby studovaným lékem(y) celkem 12 měsíců po ukončení léčby. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů hodnoceného léku(ů) plus 90 dní (trvání obratu spermií) celkem 7 měsíců po ukončení léčby

  • POZNÁMKA: Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. WOCBP však stále musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v těchto částech. Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence otěhotnění a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé poradí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 % ročně. Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná, jak je uvedeno níže:

VYSOCE ÚČINNÉ ANTIKONCcepční metody

• Mužské kondomy se spermicidem
• Hormonální metody antikoncepce zahrnující kombinované perorální antikoncepční pilulky, vaginální kroužek, injekce, implantáty a nitroděložní tělíska (IUD), jako je Mirena subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu.
• Nehormonální IUD, jako je ParaGard
• Podvázání vejcovodů
• Vasektomie
• Úplná abstinence*
• Úplná abstinence je definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, profese abstinence pro vstup do klinické studie, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Subjekty, které se rozhodnou pro úplnou abstinenci, nemusí používat druhou metodu antikoncepce, ale ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy. Musí být prodiskutovány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce v případě, že se subjekt rozhodne vzdát se úplné abstinence.

MÉNĚ ÚČINNÉ ANTIKONCEPCE

• Bránice se spermicidem
• Cervikální čepice se spermicidem
• Vaginální houba
• Mužský kondom bez spermicidu*
• Pouze progestinové pilulky subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu
• ženský kondom*

• Mužský a ženský kondom se nesmí používat společně

  • Nesmí podstoupit předchozí protinádorovou léčbu ADI-PEG 20 nebo anti-PD1 pro HCC. Nesmí dostávat žádnou souběžnou systémovou léčbu HCC

Kritéria vyloučení:

• Má jakoukoli jinou malignitu, u které je pacient bez onemocnění po dobu kratší než 2 roky (výjimky: nemelanomová rakovina kůže nebo in situ karcinom jakékoli lokalizace jsou povoleny)
• Má orgánový aloštěp(y)
• měl velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění se špatně zhojenou ranou během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku; nebo předpokládá potřebu velkého chirurgického zákroku v průběhu studie (jiného než definovaného protokolem, jako je aspirace jemnou jehlou nebo jádrové biopsie před léčbou) během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Má v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza])
• Má v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience nebo má syndrom získané imunodeficience (AIDS)
• Má jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem
• Má známý rizikový faktor pro perforaci střev včetně anamnézy akutní divertikulitidy, břišní píštěle, gastrointestinální perforace, intraabdominálního abscesu nebo gastrointestinální obstrukce
• Má primární mozkový nádor (kromě meningeomů a jiných benigních lézí), jakékoli mozkové metastázy, leptomeningeální onemocnění, záchvatové poruchy nekontrolované standardní léčebnou terapií nebo (během posledního roku) prodělal mrtvici
• Má v anamnéze závažné systémové onemocnění, včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během posledních 12 měsíců; anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak > 140/90 mmHg) v době zařazení do studie; městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA), nestabilní symptomatická arytmie vyžadující léčbu (vhodní jsou pacienti s chronickou síňovou arytmií, tj. fibrilací síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardií); významné vaskulární onemocnění nebo symptomatické onemocnění periferních cév
• Má v anamnéze jiná onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález dávající důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo způsobit, že subjekt s vysokým rizikem komplikací léčby
• Dostává vysoké dávky steroidu (např. > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jiné silnější léky na potlačení imunity (např. infliximab)
• Měl očkování proti chřipce, hepatitidě nebo jiné vakcíny během jednoho měsíce před zahájením léčby studovanými léky
• Během posledního roku měl klinickou anamnézu koagulopatie, krvácivou diatézu nebo trombózu
• Má vážnou nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti
• Je těhotná (pozitivní těhotenský test) nebo kojící
• Měl předchozí ortotropní transplantaci jater
• Má cirhózu a těžkou syntetickou jaterní dysfunkci (Child Pugh B-C)
• Dostal jakékoli doplňkové léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) určené k léčbě studovaného onemocnění, pokud pacienti nesouhlasí s ukončením doplňkových léků alespoň 14 dní před první studijní dávkou. Takové léky jsou povoleny, pokud se používají jako podpůrná péče
• obdržel jakoukoli živou/oslabenou vakcínu (např. plané neštovice; zoster; žlutá zimnice; rotavirus; orální obrna; nebo a spalničky, příušnice, zarděnky) během jednoho měsíce před zahájením léčby studovaným lékem nebo během léčby jsou vyloučeny
• Během této studie nesmí být naplánován příjem jiného experimentálního léku
• Nesmí vyžadovat pokračující antikoagulační léčbu (ačkoli aspirin a předoperační a pooperační profylaktická antikoagulační léčba jsou povoleny
• Nesmí vyžadovat úplnou parenterální výživu
• Nelze dodržet schůzky požadované v tomto protokolu
• Má v anamnéze záchvatové onemocnění, které nesouvisí se základní rakovinou
• Má známou alergii na pegylované sloučeniny
• Má známou alergii na léčivé přípravky E. coli (jako je faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů)