Nivolumab y ADI-PEG 20 antes de la cirugía para el tratamiento del cáncer de hígado resecable

Criterios de inclusión:

• Debe dar su consentimiento informado por escrito antes del inicio de la terapia, de acuerdo con las políticas de la institución. Se debe considerar que los pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas importantes pueden comprender completamente la naturaleza de investigación del estudio y los riesgos asociados con la terapia.
• Debe tener HCC histológicamente confirmado (la documentación de la biopsia original para el diagnóstico es aceptable si no se dispone de tejido tumoral) o diagnóstico clínico según los criterios de la AASLD (Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades del Hígado) en sujetos cirróticos (presencia de hiperrealce de la fase arterial sin borde en relación con el parénquima hepático con lavado venoso para tumores >= 1 cm). Para sujetos sin cirrosis, la confirmación histológica es obligatoria. La determinación del estado de la cirrosis dependerá en última instancia del juicio clínico del oncólogo quirúrgico y del oncólogo médico involucrado en el cuidado del paciente.
• Debe ser elegible para resección hepática con intención curativa; el diagnóstico debe ser confirmado por el patólogo revisión de la biopsia de detección y la determinación del estado de resecabilidad dependerá en última instancia del juicio clínico del oncólogo quirúrgico y el oncólogo médico involucrado en el cuidado del paciente
• Debe tener una enfermedad medible definida como una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) y mide >= 15 mm con técnicas convencionales o >= 10 mm con técnicas más sensibles como la resonancia magnética nuclear (RMN). ) o tomografía computarizada (TC) espiral
• Se permiten tratamientos previos para CHC, incluida cirugía previa, radioterapia, terapia local-regional (ablación o terapias arteriales dirigidas) o terapia sistémica que incluye sorafenib o quimioterapia. (No se permiten terapias previas anti-PD-1 o ADI-PEG 20)
• Debe tener un puntaje de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) = < 1
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/uL (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Hemoglobina > 9,0 g/dl (se puede transfundir o recibir epoetina alfa [p. ej., Epogen] para mantener o superar este nivel) (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Bilirrubina total =< 1,5 mg/dl (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Creatinina sérica = < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado > 40 ml/min (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Aspartato transaminasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y/o alanina transaminasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 5 x ULN institucional (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio )
• Ácido úrico sérico = < 10 mg/dL (595 umol/L) (con o sin control de medicación) (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Debe tener >= 18 años de edad
• Debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio y cada 4 semanas mientras toma nivolumab (para mujeres en edad fértil [WOCBP])
• No debe estar amamantando

• Debe aceptar (WOCBP) seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos desde el momento de la inscripción durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio por un total de 12 meses posteriores a la finalización del tratamiento. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los fármacos del estudio más 5 semividas de los fármacos del estudio más 90 días (duración de la renovación de esperma) por un total de 7 meses después de la finalización del tratamiento

  • NOTA: Los hombres azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, WOCBP aún debe someterse a pruebas de embarazo como se describe en estas secciones. Los investigadores asesorarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de <1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta. Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de dos métodos anticonceptivos, siendo uno altamente efectivo y el otro altamente efectivo o menos efectivo, como se indica a continuación:

MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE EFICACES

• Condones masculinos con espermicida
• Métodos hormonales de anticoncepción, incluidas las píldoras anticonceptivas orales combinadas, el anillo vaginal, los inyectables, los implantes y los dispositivos intrauterinos (DIU) como Mirena por el sujeto WOCBP o la pareja WOCBP del sujeto masculino.
• DIU no hormonales, como ParaGard
• Ligadura de trompas
• Vasectomía
• Abstinencia Completa*
• La abstinencia completa se define como la evitación total de las relaciones heterosexuales y es una forma aceptable de anticoncepción para todos los fármacos del estudio. La abstinencia sólo es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, sintotérmico, profesión de abstinencia para participar en un ensayo clínico, métodos posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los sujetos que eligen la abstinencia total no están obligados a utilizar un segundo método anticonceptivo, pero las mujeres deben seguir realizándose pruebas de embarazo. Deben analizarse métodos alternativos aceptables de anticoncepción altamente eficaz en caso de que el sujeto decida renunciar a la abstinencia total.

MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS MENOS EFECTIVOS

• Diafragma con espermicida
• capuchón cervical con espermicida
• esponja vaginal
• Condón masculino sin espermicida*
• Píldoras de progestágeno solo por sujeto WOCBP o pareja WOCBP del sujeto masculino
• Condón femenino*

• Un condón masculino y femenino no deben usarse juntos.

  • No debe haber recibido terapia anticancerígena previa con ADI-PEG 20 o anti-PD1 para HCC. No debe estar recibiendo ninguna terapia sistémica concomitante para CHC

Criterio de exclusión:

• Tiene cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente ha estado libre de enfermedad durante menos de 2 años (excepciones: se permiten cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier sitio)
• Tiene un aloinjerto(s) de órganos
• Ha tenido un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa con herida mal cicatrizada dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o anticipa la necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio (que no sea definido por el protocolo, como las aspiraciones con aguja fina o las biopsias centrales previas al tratamiento) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Tiene antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) o antecedentes de enfermedad autoinmune (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener])
• Tiene antecedentes de resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana o tiene el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Tiene alguna afección médica subyacente que, en opinión del investigador, hará que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa o dificulte la interpretación de los eventos adversos, como una afección asociada con diarrea frecuente.
• Tiene un factor de riesgo conocido de perforación intestinal, incluidos antecedentes de diverticulitis aguda, fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal u obstrucción gastrointestinal.
• Tiene un tumor cerebral primario (excluyendo meningiomas y otras lesiones benignas), cualquier metástasis cerebral, enfermedad leptomeníngea, trastornos convulsivos no controlados con la terapia médica estándar o (en el último año) antecedentes de accidente cerebrovascular
• Tiene antecedentes de enfermedad sistémica grave, incluido infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 12 meses; antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva, hipertensión no controlada (presión arterial > 140/90 mmHg) en el momento de la inscripción; Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA), arritmia sintomática inestable que requiere medicación (los pacientes con arritmia auricular crónica, es decir, fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística son elegibles); enfermedad vascular significativa o enfermedad vascular periférica sintomática
• Tiene antecedentes de otras enfermedades, disfunción metabólica, hallazgos de examen físico o hallazgos de laboratorio clínico que dan una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindica el uso de un fármaco en investigación o que podría afectar la interpretación de los resultados del estudio o hacer que el sujeto en alto riesgo de complicaciones del tratamiento
• Está recibiendo una dosis alta de esteroides (p. ej., > 10 mg de prednisona al día o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores más potentes (p. ej., infliximab)
• Se ha vacunado contra la influenza, la hepatitis u otras vacunas dentro de un mes antes del inicio de los medicamentos del estudio.
• Ha tenido antecedentes clínicos de coagulopatía, diátesis hemorrágica o trombosis en el último año.
• Tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza
• Está embarazada (prueba de embarazo positiva) o lactando
• Tuvo un trasplante hepático ortotrópico previo
• Tiene cirrosis y disfunción hepática sintética severa (Child Pugh B-C)
• Ha recibido medicamentos complementarios (p. ej., suplementos de hierbas o medicamentos tradicionales chinos) destinados a tratar la enfermedad en estudio, a menos que los pacientes acepten suspender los medicamentos complementarios al menos 14 días antes de la primera dosis del estudio. Dichos medicamentos están permitidos si se usan como atención de apoyo.
• Ha recibido alguna vacuna viva/atenuada (p. ej., varicela, zoster, fiebre amarilla, rotavirus, poliomielitis oral o sarampión, paperas, rubéola) dentro de un mes antes del inicio del fármaco del estudio o durante el tratamiento están excluidos
• No debe estar programado para recibir otro fármaco experimental mientras esté en este estudio
• No debe requerir terapia anticoagulante en curso (aunque se permite la aspirina y el tratamiento anticoagulante profiláctico pre y posquirúrgico)
• No debe requerir nutrición parenteral total.
• No poder cumplir con las citas requeridas en este protocolo
• Tiene antecedentes de trastorno convulsivo no relacionado con el cáncer subyacente
• Tiene una alergia conocida a los compuestos pegilados.
• Tiene una alergia conocida a los productos farmacéuticos de E. coli (como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos)