Ниволумаб и ADI-PEG 20 перед операцией по лечению операбельного рака печени

Критерии включения:

• Должен дать письменное информированное согласие до начала терапии в соответствии с политикой учреждения. Пациенты с серьезными психическими заболеваниями в анамнезе должны быть оценены как способные полностью понять исследовательский характер исследования и риски, связанные с терапией.
• Должен иметь гистологически подтвержденный HCC (документация исходной биопсии для диагностики приемлема, если опухолевая ткань недоступна) или клинический диагноз по критериям AASLD (Американская ассоциация по изучению заболеваний печени) у субъектов с циррозом (наличие гиперконтрастирования артериальной фазы без обода по сравнению с паренхима печени с венозным смывом при опухолях >= 1 см). Для субъектов без цирроза гистологическое подтверждение является обязательным. Определение статуса цирроза в конечном итоге будет зависеть от клинической оценки хирургического онколога и медицинского онколога, занимающихся лечением пациента.
• Должен иметь право на резекцию печени с лечебной целью; диагноз должен быть подтвержден патологоанатомом при проверке скрининговой биопсии, а определение статуса резектабельности в конечном итоге будет зависеть от клинической оценки хирургического онколога и медицинского онколога, участвующих в лечении пациента.
• Должен иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр для регистрации) и имеет размеры >= 15 мм при использовании обычных методов или >= 10 мм при использовании более чувствительных методов, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ). ) или спиральная компьютерная томография (КТ)
• Допускается предшествующее лечение ГЦК, включая предшествовавшее хирургическое вмешательство, лучевую терапию, местно-регионарную терапию (абляцию или артериальную направленную терапию) или системную терапию, включая сорафениб или химиотерапию. (Предварительная терапия анти-PD-1 или ADI-PEG 20 не допускается)
• Должен иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) = < 1
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Гемоглобин > 9,0 г/дл (можно переливать или принимать эпоэтин альфа [например, Эпоген] для поддержания или превышения этого уровня) (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 мг/дл (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и/или аланинтрансаминаза (АЛТ)) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 5 x ВГН учреждения (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата). )
• Мочевая кислота в сыворотке крови = < 10 мг/дл (595 мкмоль/л) (с медикаментозным контролем или без него) (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Должно быть >= 18 лет
• Должен быть отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата и каждые 4 недели при приеме ниволумаба (для женщин детородного возраста). [WOCBP])
• Нельзя кормить грудью

• Должен согласиться (WOCBP) следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции с момента регистрации в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) в течение 12 месяцев после завершения лечения. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата(ов) плюс 90 дней (длительность оборота спермы) в общей сложности 7 месяцев после завершения лечения

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Тем не менее, WOCBP все же должен пройти тестирование на беременность, как описано в этих разделах. Исследователи должны консультировать женщин-женщин и мужчин, ведущих половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Частота неудач высокоэффективных методов контрацепции составляет < 1% в год при постоянном и правильном использовании. Как минимум, субъекты должны согласиться на использование двух методов контрацепции, один из которых является высокоэффективным, а другой – либо высокоэффективным, либо менее эффективным, как указано ниже:

ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

• Мужские презервативы со спермицидом
• Гормональные методы контрацепции, включая комбинированные оральные контрацептивы, вагинальные кольца, инъекционные препараты, имплантаты и внутриматочные устройства (ВМС), такие как Мирена, субъектом WOCBP или партнером субъекта WOCBP мужского пола.
• Негормональные ВМС, такие как ParaGard
• Перевязка маточных труб
• Вазэктомия
• Полное воздержание*
• Полное воздержание определяется как полное избегание гетеросексуальных контактов и является приемлемой формой контрацепции для всех исследуемых препаратов. Воздержание допустимо только тогда, когда оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, воздержание для участия в клинических испытаниях, постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Субъектам, выбравшим полное воздержание, не требуется использовать второй метод контрацепции, но субъекты женского пола должны продолжать проходить тесты на беременность. Приемлемые альтернативные методы высокоэффективной контрацепции должны быть обсуждены в случае, если субъект предпочитает отказаться от полного воздержания.

МЕНЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

• Диафрагма со спермицидом
• Цервикальный колпачок со спермицидом
• Вагинальная губка
• Мужской презерватив без спермицида*
• Таблетки, содержащие только прогестин, субъектом WOCBP или партнером субъекта WOCBP мужского пола
• Женский презерватив*

• Нельзя использовать мужской и женский презерватив вместе

  • Не должен ранее получать противораковую терапию ADI-PEG 20 или анти-PD1 для лечения ГЦК. Не должен получать какую-либо сопутствующую системную терапию по поводу ГЦК

Критерий исключения:

• Имеются какие-либо другие злокачественные новообразования, от которых у пациента не было признаков заболевания менее 2 лет (исключения: допускается немеланомный рак кожи или карцинома in situ любой локализации)
• Имеет органный аллотрансплантат(ы)
• Перенес обширную хирургическую операцию, открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение с плохо зажившей раной в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата; или предвидится необходимость серьезной хирургической процедуры в ходе исследования (кроме определенных протоколом, таких как тонкоигольная аспирация перед лечением или пункционная биопсия) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Имеются в анамнезе воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит) или аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера])
• Имеет в анамнезе положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Имеет какое-либо основное заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей.
• Имеет известный фактор риска перфорации кишечника, включая острый дивертикулит, абдоминальный свищ, перфорацию желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшной абсцесс или желудочно-кишечную непроходимость в анамнезе.
• Имеет первичную опухоль головного мозга (за исключением менингиом и других доброкачественных поражений), любые метастазы в головной мозг, лептоменингеальное заболевание, судорожные расстройства, не контролируемые стандартной медикаментозной терапией, или (в течение последнего года) инсульт в анамнезе
• Имеет в анамнезе серьезные системные заболевания, включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение последних 12 месяцев; гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе, неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление > 140/90 мм рт. ст.) на момент включения; Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная симптоматическая аритмия, требующая медикаментозного лечения (подходят пациенты с хронической предсердной аритмией, т. е. мерцательной аритмией или пароксизмальной наджелудочковой тахикардией); значительное сосудистое заболевание или симптоматическое заболевание периферических сосудов
• Имеет в анамнезе другие заболевания, метаболическую дисфункцию, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или может повлиять на интерпретацию результатов исследования или сделать субъекта с высоким риском осложнений лечения
• Получает высокие дозы стероидов (например, > 10 мг преднизолона в день или эквивалент) или другие более сильнодействующие иммунодепрессанты (например, инфликсимаб)
• Были вакцины против гриппа, гепатита или других вакцин в течение месяца до начала приема исследуемых препаратов.
• Имела в анамнезе коагулопатию, геморрагический диатез или тромбоз в течение последнего года
• Имеет серьезную незаживающую рану, язву или перелом кости
• Беременна (положительный тест на беременность) или кормит грудью
• Имела предшествующую ортотропную трансплантацию печени
• Имеет цирроз и тяжелую синтетическую дисфункцию печени (Чайлд-Пью B-C)
• Получал какие-либо дополнительные лекарства (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства), предназначенные для лечения изучаемого заболевания, если пациенты не соглашаются прекратить прием дополнительных лекарств по крайней мере за 14 дней до первой исследуемой дозы. Такие лекарства разрешены, если они используются в качестве поддерживающей терапии.
• Получал какую-либо живую/аттенуированную вакцину (например, против ветряной оспы, опоясывающего лишая, желтой лихорадки, ротавируса, орального полиомиелита или кори, эпидемического паротита, краснухи) в течение месяца до начала приема исследуемого препарата или во время лечения;
• Не должно быть запланировано получение другого экспериментального препарата во время этого исследования.
• Не требует постоянной антикоагулянтной терапии (хотя прием аспирина и пред- и послеоперационная профилактическая антикоагулянтная терапия разрешены).
• Не требует полного парентерального питания
• Не в состоянии соответствовать назначениям, требуемым в этом протоколе
• Имеет в анамнезе судорожное расстройство, не связанное с основным раком
• Имеет известную аллергию на пегилированные соединения.
• Имеет известную аллергию на лекарственные препараты E. coli (такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор)