Nivolumab e ADI-PEG 20 antes da cirurgia para o tratamento do câncer hepático ressecável

Critério de inclusão:

• Deve dar consentimento informado por escrito antes do início da terapia, de acordo com as políticas da instituição. Pacientes com histórico de doença psiquiátrica grave devem ser considerados capazes de entender completamente a natureza investigativa do estudo e os riscos associados à terapia
• Deve ter CHC confirmado histologicamente (a documentação da biópsia original para diagnóstico é aceitável se o tecido tumoral não estiver disponível) ou diagnóstico clínico pelos critérios da AASLD (American Association for the Study for Liver Diseases) em indivíduos cirróticos (presença de hiperrealce da fase arterial sem borda em relação a o parênquima hepático com washout venoso para tumores >= 1 cm). Para indivíduos sem cirrose, a confirmação histológica é obrigatória. A determinação do estado de cirrose dependerá, em última análise, do julgamento clínico do oncologista cirúrgico e do oncologista médico envolvidos no tratamento do paciente
• Deve ser elegível para ressecção hepática com intenção curativa; o diagnóstico deve ser confirmado pela revisão do patologista da biópsia de triagem e a determinação do estado de ressecabilidade recairá, em última análise, no julgamento clínico do oncologista cirúrgico e do oncologista médico envolvido no cuidado do paciente
• Deve ter doença mensurável definida como uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) e mede >= 15 mm com técnicas convencionais ou >= 10 mm com técnicas mais sensíveis, como ressonância magnética (MRI ) ou tomografia computadorizada espiral (TC)
• São permitidos tratamentos anteriores para CHC, incluindo cirurgia prévia, radioterapia, terapia local-regional (ablação ou terapias direcionadas arteriais) ou terapia sistêmica, incluindo sorafenibe ou quimioterapia. (Não são permitidas terapias anteriores anti-PD-1 ou ADI-PEG 20)
• Deve ter pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) = < 1
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/uL (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento em estudo)
• Plaquetas >= 100.000/uL (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (pode ser transfundido ou receber epoetina alfa [por exemplo, Epogen] para manter ou exceder este nível) (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 mg/dL (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento em estudo)
• Creatinina sérica =< 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina estimada > 40mL/min (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo)
• Aspartato transaminase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e/ou alanina transaminase (ALT) ) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 5 x LSN institucional (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo )
• Ácido úrico sérico = < 10 mg/dL (595 umol/L) (com ou sem controle de medicação) (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo)
• Deve ser >= 18 anos de idade
• Deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo e a cada 4 semanas enquanto estiver tomando nivolumab (para mulheres com potencial para engravidar [WOCBP])
• Não deve estar amamentando

• Deve concordar (WOCBP) em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção desde o momento da inscrição para a duração do tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo por um total de 12 meses após a conclusão do tratamento. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 90 dias (duração da renovação do esperma) por um total de 7 meses após a conclusão do tratamento

  • NOTA: Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, WOCBP ainda deve passar por testes de gravidez, conforme descrito nestas seções. Os investigadores devem aconselhar WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes. Métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha de < 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta. No mínimo, os participantes devem concordar com o uso de dois métodos de contracepção, sendo um método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou menos eficaz, conforme listado abaixo:

MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO ALTAMENTE EFICAZES

• Preservativos masculinos com espermicida
• Métodos hormonais de contracepção, incluindo pílulas anticoncepcionais orais combinadas, anel vaginal, injetáveis, implantes e dispositivos intrauterinos (DIUs), como Mirena por indivíduo WOCBP ou parceiro WOCBP masculino de indivíduo.
• DIUs não hormonais, como ParaGard
• Laqueadura de trompas
• Vasectomia
• Abstinência Completa*
• A abstinência completa é definida como a abstinência completa de relações sexuais heterossexuais e é uma forma aceitável de contracepção para todos os medicamentos do estudo. A abstinência só é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmica, declaração de abstinência para entrada em um ensaio clínico, métodos pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Indivíduos que optam pela abstinência total não são obrigados a usar um segundo método contraceptivo, mas as mulheres devem continuar a fazer testes de gravidez. Métodos alternativos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficazes devem ser discutidos caso o sujeito opte por renunciar à abstinência completa.

MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO MENOS EFICAZES

• Diafragma com espermicida
• Capuz cervical com espermicida
• esponja vaginal
• Preservativo masculino sem espermicida*
• Pílulas somente de progestógeno por indivíduo WOCBP ou parceiro WOCBP de indivíduo masculino
• Preservativo feminino*

• Um preservativo masculino e feminino não devem ser usados ​​juntos

  • Não deve ter recebido terapia anticancerígena anterior com ADI-PEG 20 ou anti-PD1 para HCC. Não deve estar recebendo nenhuma terapia sistêmica concomitante para CHC

Critério de exclusão:

• Tem qualquer outra malignidade da qual o paciente está livre de doença há menos de 2 anos (exceções: câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer local são permitidos)
• Possui aloenxerto(s) de órgão
• Teve um grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa com ferida mal cicatrizada dentro de 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo; ou prevê a necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo (além do definido pelo protocolo, como as aspirações com agulha fina pré-tratamento ou biópsias) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Tem história de doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) ou história de doença autoimune (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener])
• Tem histórico de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• Tem qualquer condição médica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação de eventos adversos, como uma condição associada a diarreia frequente
• Tem um fator de risco conhecido para perfuração intestinal, incluindo história de diverticulite aguda, fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abscesso intra-abdominal ou obstrução gastrointestinal
• Tem um tumor cerebral primário (excluindo meningiomas e outras lesões benignas), quaisquer metástases cerebrais, doença leptomeníngea, distúrbios convulsivos não controlados com terapia médica padrão ou (no último ano) um histórico de acidente vascular cerebral
• Tem história de doença sistêmica grave, incluindo infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 12 meses; história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva, hipertensão não controlada (pressão arterial > 140/90 mmHg) no momento da inscrição; New York Heart Association (NYHA) grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva, arritmia sintomática instável que requer medicação (pacientes com arritmia atrial crônica, ou seja, fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular paroxística são elegíveis); doença vascular significativa ou doença vascular periférica sintomática
• Tem história de outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o sujeito em alto risco de complicações do tratamento
• Está recebendo uma dose alta de esteróide (por exemplo, > 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) ou outros medicamentos de supressão imunológica mais potentes (por exemplo, infliximabe)
• Teve influenza, hepatite ou outras vacinas dentro de um mês antes do início dos medicamentos do estudo
• Teve história clínica de coagulopatia, diátese hemorrágica ou trombose no último ano
• Tem uma ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Está grávida (teste de gravidez positivo) ou amamentando
• Teve um transplante hepático ortotrópico prévio
• Tem cirrose e disfunção hepática sintética grave (Child Pugh B-C)
• Recebeu qualquer medicamento complementar (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) destinado a tratar a doença em estudo, a menos que os pacientes concordem em interromper os medicamentos complementares pelo menos 14 dias antes da primeira dose do estudo. Esses medicamentos são permitidos se forem usados ​​como cuidados de suporte
• Recebeu qualquer vacina viva/atenuada (por exemplo, varicela; zoster; febre amarela; rotavírus; poliomielite oral; ou e sarampo, caxumba, rubéola) dentro de um mês antes do início do medicamento do estudo ou durante o tratamento são excluídos
• Não deve estar agendado para receber outro medicamento experimental durante este estudo
• Não deve requerer terapia anticoagulante contínua (embora aspirina e tratamento anti-coagulante profilático pré e pós-cirúrgico sejam permitidos
• Não deve requerer nutrição parenteral total
• Não poder cumprir as marcações exigidas neste protocolo
• Tem um histórico de distúrbio convulsivo não relacionado ao câncer subjacente
• Tem alergia conhecida a compostos peguilados
• Tem alergia conhecida a medicamentos para E. coli (como fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos)