Nivolumab und ADI-PEG 20 vor der Operation zur Behandlung von resezierbarem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

• Muss vor Beginn der Therapie gemäß den Richtlinien der Einrichtung eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Patienten mit schweren psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte müssen in der Lage sein, den Untersuchungscharakter der Studie und die mit der Therapie verbundenen Risiken vollständig zu verstehen
• Muss ein histologisch bestätigtes HCC haben (Dokumentation der ursprünglichen Biopsie für die Diagnose ist akzeptabel, wenn Tumorgewebe nicht verfügbar ist) oder eine klinische Diagnose nach AASLD-Kriterien (American Association for the Study for Liver Diseases) bei Patienten mit Zirrhose (Vorhandensein einer Hyperanreicherung der nicht-randarteriellen Phase relativ zu des Leberparenchyms mit venöser Auswaschung bei Tumoren >= 1 cm). Bei Patienten ohne Zirrhose ist eine histologische Bestätigung obligatorisch. Die Bestimmung des Zirrhosestatus liegt letztendlich im klinischen Urteil des chirurgischen Onkologen und des medizinischen Onkologen, der an der Versorgung des Patienten beteiligt ist
• Muss für eine Leberresektion mit kurativer Absicht in Frage kommen; Die Diagnose muss durch eine pathologische Überprüfung der Screening-Biopsie bestätigt werden, und die Bestimmung des Resektabilitätsstatus liegt letztendlich im klinischen Urteil des chirurgischen Onkologen und des medizinischen Onkologen, der an der Versorgung des Patienten beteiligt ist
• Muss eine messbare Krankheit haben, definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann und mit konventionellen Techniken >= 15 mm oder mit empfindlicheren Techniken wie Magnetresonanztomographie (MRT) >= 10 mm misst ) oder Spiral-Computertomographie (CT)-Scan
• Zulässig sind vorherige Behandlungen für HCC, einschließlich vorheriger Operationen, Strahlentherapie, lokal-regionaler Therapie (Ablation oder arteriell gerichtete Therapien) oder systemischer Therapie, einschließlich Sorafenib oder Chemotherapie. (Vorherige Anti-PD-1- oder ADI-PEG 20-Therapien sind nicht erlaubt)
• Muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von < 1 haben
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/uL (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Blutplättchen >= 100.000/μl (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Hämoglobin > 9,0 g/dl (kann transfundiert werden oder Epoetin alfa [z. B. Epogen] erhalten, um diesen Wert zu halten oder zu überschreiten) (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 mg/dL (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Serumkreatinin = < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance > 40 ml/min (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Aspartat-Transaminase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und/oder Alanin-Transaminase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5 x institutioneller ULN (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments )
• Serum-Harnsäure = < 10 mg/dL (595 umol/L) (mit oder ohne Medikationskontrolle) (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Muss >= 18 Jahre alt sein
• Muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation und alle 4 Wochen während der Einnahme von Nivolumab (für Frauen im gebärfähigen Alter) einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben [WOCBP])
• Darf nicht gestillt werden

• Muss zustimmen (WOCBP), Anweisungen für Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Registrierung für die Dauer der Behandlung mit Studienmedikament (en) für insgesamt 12 Monate nach Abschluss der Behandlung zu befolgen. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zu befolgen. für insgesamt 7 Monate nach Abschluss der Behandlung

  • HINWEIS: Azoospermische Männer und WOCBP, die kontinuierlich nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht ausgenommen. WOCBP muss jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterzogen werden, wie in diesen Abschnitten beschrieben. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten Hochwirksame Verhütungsmethoden haben bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von < 1 % pro Jahr. Die Probanden müssen mindestens der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist, wie unten aufgeführt:

HOCHWIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN

• Kondome für Männer mit Spermizid
• Hormonelle Verhütungsmethoden einschließlich kombinierter oraler Kontrazeptiva, Vaginalring, Injektionen, Implantate und Intrauterinpessaren (IUPs) wie Mirena von WOCBP-Probanden oder WOCBP-Partnern des männlichen Probanden.
• Nichthormonelle Spiralen wie ParaGard
• Ligatur der Eileiter
• Vasektomie
• Vollständige Abstinenz*
• Vollständige Abstinenz ist definiert als vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr und ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für alle Studienmedikamente. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn dies im Einklang mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Probanden steht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermal, Abstinenz für die Teilnahme an einer klinischen Studie, Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Personen, die sich für eine vollständige Abstinenz entscheiden, müssen keine zweite Verhütungsmethode anwenden, aber weibliche Personen müssen sich weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen. Akzeptable alternative Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung müssen für den Fall besprochen werden, dass die Patientin auf eine vollständige Abstinenz verzichtet.

WENIGER EFFEKTIVE VERHÜTUNGSMETHODEN

• Diaphragma mit Spermizid
• Portiokappe mit Spermizid
• Vaginaler Schwamm
• Kondom für Männer ohne Spermizid*
• Progestin-Pillen nur von WOCBP-Probanden oder WOCBP-Partnern des männlichen Probanden
• Frauenkondom*

• Kondome für Männer und Frauen dürfen nicht zusammen verwendet werden

  • Darf keine vorherige Krebstherapie mit ADI-PEG 20 oder Anti-PD1 für HCC erhalten haben. Darf keine gleichzeitige systemische Therapie für HCC erhalten

Ausschlusskriterien:

• Hat eine andere bösartige Erkrankung, von der der Patient seit weniger als 2 Jahren krankheitsfrei ist (Ausnahmen: Nicht-Melanom-Hautkrebs oder In-situ-Karzinom jeglicher Lokalisation sind erlaubt)
• Hat ein/e Organallotransplantat(e)
• Hatte einen größeren chirurgischen Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung mit schlecht verheilter Wunde innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder erwartet, dass innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein größerer chirurgischer Eingriff im Verlauf der Studie erforderlich ist (anders als im Protokoll definiert, wie z. B. Feinnadelaspirationen oder Stanzbiopsien vor der Behandlung).
• Hat eine Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose])
• Hat in der Vergangenheit positive Tests auf das humane Immunschwächevirus oder hat ein erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
• Hat eine zugrunde liegende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation von unerwünschten Ereignissen verschleiert, wie z. B. eine mit häufigem Durchfall verbundene Erkrankung
• Hat einen bekannten Risikofaktor für eine Darmperforation, einschließlich einer Vorgeschichte von akuter Divertikulitis, Bauchfistel, gastrointestinaler Perforation, intraabdominalem Abszess oder gastrointestinaler Obstruktion
• Hat einen primären Hirntumor (ausgenommen Meningeome und andere gutartige Läsionen), Hirnmetastasen, leptomeningeale Erkrankungen, Anfallsleiden, die nicht mit medizinischer Standardtherapie kontrolliert werden, oder (innerhalb des letzten Jahres) einen Schlaganfall in der Vorgeschichte
• Hat eine Vorgeschichte von schweren systemischen Erkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina innerhalb der letzten 12 Monate; eine Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie, unkontrollierter Hypertonie (Blutdruck von > 140/90 mmHg) zum Zeitpunkt der Einschreibung; Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA) dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile symptomatische Arrhythmie, die eine Medikation erfordert (Patienten mit chronischer atrialer Arrhythmie, d. h. Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie sind geeignet); signifikante Gefäßerkrankung oder symptomatische periphere Gefäßerkrankung
• Hat eine Vorgeschichte anderer Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand ergeben, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinflussen oder das Thema machen könnten einem hohen Risiko durch Behandlungskomplikationen
• Erhält ein hochdosiertes Steroid (z. B. > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder andere stärkere Medikamente zur Immunsuppression (z. B. Infliximab)
• Hatte Influenza-, Hepatitis- oder andere Impfstoffe innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienmedikation
• Hatte innerhalb des letzten Jahres eine klinische Vorgeschichte von Koagulopathie, Blutungsdiathese oder Thrombose
• Hat eine schwere, nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch
• schwanger ist (positiver Schwangerschaftstest) oder stillt
• Hatte zuvor eine orthotrope Lebertransplantation
• Hat Zirrhose und schwere synthetische Leberfunktionsstörung (Child Pugh B-C)
• Hat komplementäre Medikamente (z. B. pflanzliche Präparate oder traditionelle chinesische Arzneimittel) zur Behandlung der untersuchten Krankheit erhalten, es sei denn, die Patienten stimmen zu, die komplementären Arzneimittel mindestens 14 Tage vor der ersten Studiendosis abzusetzen. Solche Medikamente sind erlaubt, wenn sie als unterstützende Behandlung eingesetzt werden
• Hat einen Lebend-/attenuierten Impfstoff (z. B. Windpocken, Zoster, Gelbfieber, Rotavirus, orale Polio oder Masern, Mumps, Röteln) innerhalb eines Monats vor Beginn des Studienmedikaments oder während der Behandlung erhalten, ist ausgeschlossen
• Darf während dieser Studie nicht für die Einnahme eines anderen experimentellen Medikaments geplant sein
• Darf keine laufende Antikoagulationstherapie erfordern (obwohl Aspirin und prä- und postoperative prophylaktische Antikoagulationsbehandlung erlaubt sind).
• Darf keine vollständige parenterale Ernährung erfordern
• Kann die in diesem Protokoll vorgeschriebenen Termine nicht einhalten
• Hat eine Vorgeschichte von Anfallsleiden, die nicht mit der zugrunde liegenden Krebserkrankung zusammenhängen
• Hat eine bekannte Allergie gegen pegylierte Verbindungen
• Hat eine bekannte Allergie gegen E. coli-Arzneimittel (z. B. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor)