Nivolumab e ADI-PEG 20 prima dell'intervento chirurgico per il trattamento del carcinoma epatico resecabile

Criterio di inclusione:

• Deve fornire il consenso informato scritto prima dell'inizio della terapia, in linea con le politiche dell'istituto. I pazienti con una storia di grave malattia psichiatrica devono essere giudicati in grado di comprendere appieno la natura investigativa dello studio e i rischi associati alla terapia
• Deve avere HCC confermato istologicamente (la documentazione della biopsia originale per la diagnosi è accettabile se il tessuto tumorale non è disponibile) o diagnosi clinica secondo i criteri AASLD (American Association for the Study for Liver Diseases) in soggetti cirrotici (presenza di iperenhancement della fase arteriosa non-rim relativa a il parenchima epatico con washout venoso per tumori >= 1 cm). Per i soggetti senza cirrosi è obbligatoria la conferma istologica. La determinazione dello stato di cirrosi dipenderà in definitiva dal giudizio clinico dell'oncologo chirurgico e dell'oncologo medico coinvolti nella cura del paziente
• Deve essere idoneo per la resezione epatica con intento curativo; la diagnosi deve essere confermata dalla revisione del patologo della biopsia di screening e la determinazione dello stato di resecabilità dipenderà in definitiva dal giudizio clinico dell'oncologo chirurgico e dell'oncologo medico coinvolti nella cura del paziente
• Deve avere una malattia misurabile definita come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) e misura >= 15 mm con tecniche convenzionali o >= 10 mm con tecniche più sensibili come la risonanza magnetica (MRI ) o tomografia computerizzata a spirale (TC).
• Sono consentiti trattamenti precedenti per l'HCC, inclusi interventi chirurgici precedenti, radioterapia, terapia locale-regionale (ablazione o terapie arteriose dirette) o terapia sistemica inclusi sorafenib o chemioterapia. (Non sono ammesse precedenti terapie anti-PD-1 o ADI-PEG 20)
• Deve avere un punteggio PS ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) = < 1
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/uL (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Piastrine >= 100.000/uL (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Emoglobina > 9,0 g/dL (può essere trasfusa o ricevere epoetina alfa [ad es. Epogen] per mantenere o superare questo livello) (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Bilirubina totale =< 1,5 mg/dL (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata > 40 ml/min (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio)
• Aspartato transaminasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e/o alanina transaminasi (ALT)) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio )
• Acido urico sierico = < 10 mg/dL (595 umol/L) (con o senza controllo farmacologico) (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Deve avere >= 18 anni di età
• Deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio e ogni 4 settimane durante l'assunzione di nivolumab (per le donne in età fertile [WOCBP])
• Non deve allattare

• Deve accettare (WOCBP) di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione dal momento dell'arruolamento per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio per un totale di 12 mesi dopo il completamento del trattamento. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 90 giorni (durata del turnover degli spermatozoi) per un totale di 7 mesi dopo il completamento del trattamento

  • NOTA: i maschi azoospermici e i WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, la WOCBP deve comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in queste sezioni. Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e le implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci. Metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% all'anno se usati in modo coerente e corretto. Come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di due metodi di contraccezione, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo altamente efficace o meno efficace, come elencato di seguito:

METODI DI CONTRACCEZIONE ALTAMENTE EFFICACI

• Preservativi maschili con spermicida
• Metodi contraccettivi ormonali tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD) come Mirena da parte del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto maschio.
• IUD non ormonali, come ParaGard
• Legatura delle tube
• Vasectomia
• Astinenza completa*
• L'astinenza completa è definita come l'evitamento completo dei rapporti eterosessuali ed è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci in studio. L'astinenza è accettabile solo quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermica, professione di astinenza per l'ingresso in una sperimentazione clinica, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I soggetti che scelgono l'astinenza completa non sono tenuti a utilizzare un secondo metodo di contraccezione, ma i soggetti di sesso femminile devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza. Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa.

METODI DI CONTRACCEZIONE MENO EFFICACI

• Diaframma con spermicida
• Cappuccio cervicale con spermicida
• Spugna vaginale
• Preservativo maschile senza spermicida*
• Pillole solo progestiniche da parte del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto maschio
• Preservativo femminile*

• Un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme

  • Non deve aver ricevuto una precedente terapia antitumorale con ADI-PEG 20 o anti-PD1 per HCC. Non deve ricevere alcuna terapia sistemica concomitante per HCC

Criteri di esclusione:

• Ha qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è libero da malattia da meno di 2 anni (eccezioni: sono ammessi tumori della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi sede)
• Ha uno o più trapianti di organi
• - Ha subito una procedura chirurgica importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa con ferita scarsamente guarita entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; o anticipa la necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio (diversa da quella definita dal protocollo come le aspirazioni con ago sottile pre-trattamento o le biopsie del nucleo) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Ha una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa) o una storia di malattia autoimmune (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [ad esempio, granulomatosi di Wegener])
• Ha una storia di test positivi per il virus dell'immunodeficienza umana o ha acquisito la sindrome da immunodeficienza (AIDS)
• Ha una condizione medica di base che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscurerà l'interpretazione di eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente
• Ha un fattore di rischio noto per la perforazione intestinale, inclusa una storia di diverticolite acuta, fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o ostruzione gastrointestinale
• Ha un tumore cerebrale primario (esclusi meningiomi e altre lesioni benigne), qualsiasi metastasi cerebrale, malattia leptomeningea, disturbi convulsivi non controllati con la terapia medica standard o (nell'ultimo anno) una storia di ictus
• Ha una storia di grave malattia sistemica, incluso infarto del miocardio o angina instabile negli ultimi 12 mesi; una storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva, ipertensione incontrollata (pressione sanguigna > 140/90 mmHg) al momento dell'arruolamento; Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA), aritmia sintomatica instabile che richiede farmaci (sono idonei i pazienti con aritmia atriale cronica, ovvero fibrillazione atriale o tachicardia parossistica sopraventricolare); malattia vascolare significativa o malattia vascolare periferica sintomatica
• Ha una storia di altre malattie, disfunzione metabolica, risultati di esami fisici o risultati di laboratorio clinici che danno un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il soggetto ad alto rischio di complicanze terapeutiche
• Sta ricevendo una dose elevata di steroidi (p. es., > 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o altri farmaci di soppressione immunitaria più potenti (p. es., infliximab)
• - Ha avuto vaccini contro l'influenza, l'epatite o altri vaccini entro un mese prima dell'inizio dei farmaci in studio
• - Ha avuto una storia clinica di coagulopatia, diatesi emorragica o trombosi nell'ultimo anno
• Ha una ferita grave, non cicatrizzante, un'ulcera o una frattura ossea
• È incinta (test di gravidanza positivo) o in allattamento
• Aveva un precedente trapianto di fegato ortotropo
• Ha cirrosi e grave disfunzione epatica sintetica (Child Pugh B-C)
• - Ha ricevuto farmaci complementari (ad esempio integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinati a trattare la malattia in studio a meno che i pazienti non accettino di interrompere i farmaci complementari almeno 14 giorni prima della prima dose di studio. Tali farmaci sono consentiti se utilizzati come terapia di supporto
• Ha ricevuto qualsiasi vaccino vivo/attenuato (ad esempio, varicella; zoster; febbre gialla; rotavirus; poliomielite orale; o e morbillo, parotite, rosolia) entro un mese prima dell'inizio del farmaco in studio o durante il trattamento sono esclusi
• Non deve essere programmato per ricevere un altro farmaco sperimentale durante questo studio
• Non deve richiedere una terapia anticoagulante in corso (sebbene l'aspirina e il trattamento profilattico anticoagulante pre e postoperatorio siano consentiti
• Non deve richiedere nutrizione parenterale totale
• Non in grado di rispettare gli appuntamenti previsti dal presente protocollo
• Ha una storia di disturbo convulsivo non correlato al cancro sottostante
• Ha una nota allergia ai composti pegilati
• Ha un'allergia nota ai prodotti farmaceutici di E. coli (come il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi)