FHD-609 chez les sujets atteints de sarcome synovial avancé ou de tumeurs avancées à perte de SMARCB1

Critère d'intégration:

1. Le sujet doit être âgé de ≥ 18 ou ≥ 16 ans et d'un poids corporel minimum de 50 kg.

2. Le sujet doit avoir un diagnostic de SS ou une tumeur à perte de SMARCB1 :

   • SS :

   - La preuve du réarrangement SS18-SSX et/ou un diagnostic pathologique confirmé de SS doit être disponible.

   Peuvent être naïfs de traitement ou déjà traités (voir la définition ci-dessous)

   • Tumeur à perte de SMARCB1 :

   • Une tumeur solide principalement caractérisée par une perte de SMARCB1 (p. ex., tumeurs rhabdoïdes malignes, sarcome épithélioïde, chordome peu différencié) Documentation des altérations bialléliques de SMARCB1 et/ou de la perte de protéine correspondante, et/ou diagnostic pathologique confirmé d'une tumeur solide principalement caractérisée par une perte de SMARCB1 , doit être disponible.
   • Autres tumeurs solides avec perte de SMARCB1. La documentation des altérations bialléliques de SMARCB1 et/ou de la perte de protéines correspondante doit être disponible.

   Remarque : Le critère d'inclusion 15 fournit des exigences de calendrier pour un traitement antérieur.

3. Le sujet doit avoir une maladie mesurable par RECIST v1.1, définie comme au moins 1 lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec des étriers et/ou un scanner. Les lésions mesurables ne peuvent avoir subi aucun traitement local ou radiothérapie à moins que la lésion n'ait progressé après le traitement et aucun traitement local ou radiothérapie impliquant des lésions mesurables ne peut être anticipé. Des exceptions aux exigences relatives aux maladies mesurables peuvent être faites après discussion avec le promoteur.
4. Le sujet ou son parent ou tuteur légal (le cas échéant) doit être capable de comprendre et être disposé à signer un consentement éclairé et, le cas échéant, le sujet doit signer le formulaire d'assentiment.
5. Le sujet doit être disposé et capable de se conformer aux visites d'étude et aux plans de traitement prévus.
6. Le sujet doit être prêt à subir toutes les procédures d'étude (biopsies au départ, au moins 1 en cours de traitement et à l'EOT [sauf contre-indication en raison d'un risque médical ; d'autres exceptions à cela sont à la discrétion du commanditaire]), tests de laboratoire et imagerie environ toutes les 8 (ou 12) semaines indépendamment des retards, des interruptions et/ou des réductions de dose.

7. Le sujet doit avoir un PS ECOG ≤ 2.

   • Bras 2 (phase d'expansion de la dose) : le sujet doit avoir un PS ECOG ≤ 3

8. Le sujet doit avoir une espérance de vie ≥ 3 mois.

   • Bras 2 (phase d'expansion de la dose) : le sujet doit avoir une espérance de vie ≥ 2 mois

9. Le sujet doit avoir un accès veineux adéquat pour l'administration de médicaments IV et la collecte de sang.

10. Le sujet doit avoir une fonction cardiaque adéquate, comme en témoignent :

    • FEVG ≥ 40% par ECHO. D'autres méthodes d'évaluation de la FEVG peuvent être réalisées selon la pratique institutionnelle.
    • Intervalle QT corrigé (QTc) selon la formule de Fridericia (QTcF) < 470 msec

11. Le sujet doit avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent :

    • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 3,0 × LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert)
    • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (≤ 5,0 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
    • Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 × LSN (≤ 5,0 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes et/ou si une maladie osseuse connue est présente)
    • Pas de thrombose veineuse porte connue

12. Le sujet doit avoir une fonction rénale adéquate, comme en témoigne :

    • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 50 mL/min (basé sur une équation contemporaine, largement acceptée et cliniquement applicable qui estime le débit de filtration glomérulaire ou une mesure du débit de filtration glomérulaire [par ex. Collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI)])

13. Le sujet doit avoir une fonction hématologique adéquate, comme en témoignent :

    • Hémoglobine ≥ 8 g/dL (les transfusions de globules rouges [GR] pour atteindre ce niveau seront autorisées jusqu'à 7 jours avant le début du médicament à l'étude et les critères d'éligibilité pour la numération globulaire complète [CBC] sont confirmés dans les 24 heures suivant la première dose de l'étude .)
    • Globules blancs (GB) ≥ 2,0 × 109/L
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
    • Plaquettes> 50 × 109 / L (Les transfusions pour atteindre ce niveau seront autorisées jusqu'à 72 heures avant le début du médicament à l'étude.)

14. Le sujet doit avoir une fonction de coagulation adéquate, comme en témoignent :

    • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 × LSN si aucun traitement anticoagulant n'est administré.

    Remarque : Pour les sujets sous anticoagulants, des exceptions à ces paramètres sont autorisées si elles se situent dans la plage prévue ou attendue pour leur utilisation thérapeutique. Les participants ne doivent avoir aucun antécédent de saignement actif cliniquement significatif (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude) ou d'état pathologique qui comporte un risque élevé de saignement (par exemple, une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices œsophagiennes connues).

15. Les exigences de calendrier concernant le traitement et la chirurgie antérieurs sont les suivantes :

    • Au moins 2 semaines ou au moins 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, doivent s'être écoulées depuis l'administration de la dernière dose de tout traitement anticancéreux antérieur (y compris les agents expérimentaux).
    • Les sujets doivent être rétablis de tout effet cliniquement pertinent d'une intervention chirurgicale majeure, d'une intervention laparoscopique ou d'une blessure traumatique importante. Remarque : La mise en place d'un cathéter central, la mise en place d'un orifice sous-cutané, la biopsie au trocart, l'aspiration à l'aiguille fine et la biopsie/aspiration de la moelle osseuse ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures.
    • Pour les sujets qui ont reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début de l'étude, l'état de santé doit être revenu à la ligne de base avant la radiothérapie et/ou être adéquat pour le début de l'étude, de l'avis de l'investigateur. La radiothérapie ne peut impliquer des lésions cibles à moins d'être approuvée par le commanditaire.
16. La toxicité cliniquement significative liée à un traitement antérieur doit être revenue à ≤ Grade 1 par CTCAE environ 14 jours avant le début de l'étude. Les exceptions incluent l'alopécie de grade 2 et d'autres toxicités de grade 2 jugées stables et irréversibles par l'investigateur, et d'autres toxicités bien contrôlées/stables, avec l'approbation du commanditaire.

17. Les sujets féminins doivent être :

    • Postménopause, définie comme au moins 12 mois après l'arrêt des règles (sans cause médicale alternative); ou alors
    • Stérile en permanence après une hystérectomie documentée, une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes ou avoir un partenaire masculin avec vasectomie ou avoir une partenaire féminine comme l'affirme le sujet ; ou alors
    • Non enceinte, n'allaitant pas et si sexuellement active ayant accepté d'utiliser une méthode de contraception très efficace (c. ) de la visite de sélection jusqu'à 187 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
18. Les sujets masculins doivent avoir une vasectomie documentée ou, s'ils sont sexuellement actifs, doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace avec leurs partenaires en âge de procréer (c. 97 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet (ou parent ou tuteur légal, le cas échéant) n'est pas en mesure de fournir un consentement éclairé (ou un assentiment, le cas échéant) et/ou de suivre les exigences du protocole.
2. Le sujet a une autre tumeur maligne qui peut interférer avec le diagnostic et/ou le traitement des tumeurs à perte SS/SMARCB1 et/ou l'interprétation des résultats.
3. Le sujet a une infection grave active nécessitant un traitement systémique. Le sujet est autorisé à s'inscrire une fois que tout traitement antibiotique et/ou antifongique requis a été terminé et/ou qu'il est déterminé que l'infection est contrôlée.
4. Le sujet a des infections actives par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) ; les sujets ayant une réponse virale soutenue au traitement du VHC ou une immunité à une infection antérieure par le VHB seront autorisés. Le sujet a des résultats positifs connus pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ; les sujets avec un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/µL seront autorisés, de même que les sujets qui n'ont pas eu de maladie liée au SIDA au cours des 12 derniers mois.
5. Le sujet a une maladie médicale concomitante non contrôlée et / ou une maladie psychiatrique / une situation sociale qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole.
6. - Le sujet nécessite des doses cliniquement significatives ou croissantes de stéroïdes systémiques pour une maladie aiguë (des doses stables pour une maladie chronique ou des symptômes contrôlés sont autorisées) ou tout autre médicament immunosuppresseur systémique. Des doses stables de médicaments immunosuppresseurs systémiques peuvent être autorisées avec l'approbation du commanditaire. Les thérapies stéroïdiennes et immunosuppressives locales ou ciblées (p. ex., stéroïdes inhalés ou topiques) sont acceptables. Voir le critère d'exclusion 7 pour plus de détails sur les stéroïdes dans le cadre d'une maladie du système nerveux central (SNC).

7. Les sujets présentant des métastases connues du SNC ne sont autorisés que dans les conditions suivantes : Les métastases cérébrales doivent être stables depuis environ 2 mois depuis la fin de la plus récente intervention dirigée par le SNC. Le sujet peut recevoir des corticostéroïdes tant que la dose est stable ou diminue au moment de l'entrée dans l'étude. Le traitement antiépileptique est autorisé tant que les médicaments ne sont pas autrement exclus et que les crises ont été contrôlées pendant environ 4 semaines depuis le dernier ajustement des médicaments antiépileptiques. Les sujets présentant des métastases cérébrales actives et/ou une maladie leptoméningée sont exclus. Des exceptions à cela peuvent être faites au cas par cas avec l'approbation du commanditaire.

   • Phase d'escalade de dose : les sujets présentant des métastases connues du SNC qui remplissent les conditions ci-dessus sont autorisés à s'inscrire à l'escalade de dose.
   • Bras 1 et Bras 3 (phase d'expansion de la dose) : les sujets présentant des métastases connues ou suspectées du SNC sont exclus des bras 1 et 3.
   • Bras 2 (phase d'expansion de la dose) : les sujets présentant des métastases du SNC qui remplissent les conditions ci-dessus sont autorisés à s'inscrire au bras 2.
8. Le sujet a des hypersensibilités connues aux composants du FHD-609.
9. Le sujet a déjà été exposé à un dégradeur BRD9.
10. Le sujet participe à d'autres essais cliniques. Les exceptions comprennent la participation à tout essai clinique observationnel ou non thérapeutique.