FHD-609 在晚期滑膜肉瘤或晚期 SMARCB1 缺失肿瘤患者中的应用

纳入标准：

1. 受试者必须年满 18 岁或 16 岁，体重至少为 50 公斤。

2. 受试者必须诊断为 SS 或 SMARCB1 缺失肿瘤：

   • 党卫军：

   - 必须提供 SS18-SSX 重排的证据和/或经证实的 SS 病理诊断。

   可能是未接受过治疗或之前接受过治疗（见下文定义）

   • SMARCB1 缺失肿瘤：

   • 主要以 SMARCB1 丢失为特征的实体瘤（例如，恶性横纹肌样瘤、上皮样肉瘤、低分化脊索瘤） 双等位基因 SMARCB1 改变和/或相应蛋白质丢失的文件，和/或主要以 SMARCB1 丢失为特征的实体瘤的确诊病理诊断, 必须可用。
   • SMARCB1 缺失的其他实体瘤。 必须提供双等位基因 SMARCB1 改变和/或相应蛋白质损失的文件。

   注意：纳入标准 15 提供了先前治疗的时间要求。

3. 受试者必须患有 RECIST v1.1 可测量的疾病，定义为至少 1 个病变可以使用卡尺和/或 CT 扫描在至少 1 个维度（要记录的最长直径）准确测量为 ≥ 10 mm。 可测量的病灶不能接受任何局部治疗或放射，除非病灶在治疗后有进展，也不能预期涉及可测量病灶的任何局部治疗或放射。 可与申办者讨论可测量疾病要求的例外情况。
4. 受试者或其父母或法定监护人（如适用）必须能够理解并愿意签署知情同意书，并且在适用时，受试者必须签署同意书。
5. 受试者必须愿意并能够遵守预定的研究访问和治疗计划。
6. 受试者必须愿意接受所有研究程序（基线时的活检，至少 1 次治疗中和 EOT [除非因医疗风险而禁忌；其他例外情况由赞助商自行决定]）、实验室测试和成像大约每 8（或 12）周一次，与剂量延迟、中断和/或减少无关。

7. 受试者的 ECOG PS 必须≤ 2。

   • 第 2 组（剂量扩展阶段）：受试者的 ECOG PS 必须≤ 3

8. 受试者的预期寿命必须≥ 3 个月。

   • 第 2 组（剂量扩展阶段）：受试者的预期寿命必须≥ 2 个月

9. 受试者必须有足够的静脉通路以进行静脉给药和采血。

10. 受试者必须具有足够的心脏功能，这可以通过以下方式证明：

    • ECHO 检测 LVEF ≥ 40%。 其他评估 LVEF 的方法可根据机构惯例进行。
    • 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期 (QTc) < 470 毫秒

11. 受试者必须具有足够的肝功能，如以下所示：

    • 血清总胆红素≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)（≤ 3.0 × ULN 对于患有吉尔伯特综合征的受试者）
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 × ULN（如果存在肝转移，则≤ 5.0 × ULN）
    • 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3.0 × ULN（如果存在肝转移和/或存在已知的骨病，则≤ 5.0 × ULN）
    • 没有已知的门静脉血栓形成

12. 受试者必须具有足够的肾功能，这可以通过以下方式证明：

    • 肾小球滤过率 (GFR) ≥ 50 mL/min（基于现代、广泛接受且临床适用的估计肾小球滤过率或肾小球滤过率测量的方程式 [例如 慢性肾脏病流行病学协作组织 (CKD-EPI)])

13. 受试者必须具有足够的血液学功能，如以下所示：

    • 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（达到此水平的红细胞 [RBC] 输血将允许在研究药物开始前 7 天和全血细胞计数 [CBC] 资格标准在首次研究给药后 24 小时内确认.)
    • 白细胞 (WBC) ≥ 2.0 × 109/L
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 × 109/L
    • 血小板 > 50 × 109/L（达到此水平的输血将允许在研究药物开始前 72 小时内进行。）

14. 受试者必须具有足够的凝血功能，如以下所示：

    • 如果未接受抗凝治疗，国际标准化比值(INR) ≤ 1.5 或凝血酶原时间(PT) ≤ 1.5 × ULN 和部分凝血活酶时间(PTT) ≤ 1.5 × ULN。

    注意：对于使用抗凝血剂的受试者，如果这些参数在其治疗用途的预期或预期范围内，则允许这些参数有例外。 参与者必须没有临床显着活动性出血史（在研究药物首次给药后 14 天内）或具有高出血风险的病理状况（例如，涉及大血管的肿瘤或已知的食管静脉曲张）。

15. 对既往治疗和手术的时间要求如下：

    • 自任何既往抗癌治疗（包括研究药物）的最后一剂给药以来，必须经过至少 2 周或至少 5 个半衰期，以较短者为准。
    • 受试者必须从大手术、腹腔镜手术或重大创伤性损伤的任何临床相关影响中恢复过来。 注意：中心线放置、皮下端口放置、核心活检、细针穿刺和骨髓活检/穿刺不被视为大手术。
    • 对于在研究开始后 2 周内接受过放射治疗的受试者，根据研究者的意见，健康状况必须已恢复到放射治疗前的基线，和/或足以进行研究开始。 除非主办方批准，否则放射治疗不能涉及目标病变。
16. 与先前治疗相关的临床显着毒性必须在研究开始前约 14 天恢复到 CTCAE ≤ 1 级。 例外情况包括 2 级脱发和研究者确定为稳定且不可逆转的其他 2 级毒性，以及经申办者批准的其他控制良好/稳定的毒性。

17. 女性受试者必须是：

    • 绝经后，定义为月经停止后至少 12 个月（没有其他医疗原因）；要么
    • 在有记录的子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术后永久绝育，或有男性伴侣进行输精管切除术或有受试者确认的女性伴侣；要么
    • 未怀孕、未哺乳且性活跃且同意使用高效避孕方法（即与抑制排卵或宫内节育器 [IUD] 或宫内激素释放系统 [IUS] 或禁欲相关的激素避孕药） ) 从筛选访问到最后一次研究药物给药后 187 天。
18. 从筛选到最后一次研究药物给药后 97 天。 男性受试者必须同意在此期间不捐献精子。

排除标准：

1. 受试者（或父母或法定监护人，如适用）无法提供知情同意（或同意，如适用）和/或遵守协议要求。
2. 受试者患有其他恶性肿瘤，可能会干扰 SS/SMARCB1 缺失肿瘤的诊断和/或治疗和/或结果结果的解释。
3. 受试者患有需要全身治疗的活动性严重感染。 一旦完成任何所需的抗生素和/或抗真菌治疗和/或确定感染得到控制，就允许受试者入组。
4. 受试者患有活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染；将允许对 HCV 治疗有持续病毒反应或对先前 HBV 感染具有免疫力的受试者。 受试者已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体结果呈阳性或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病；允许 CD4+ T 细胞计数≥ 350 个细胞/µL 的受试者，以及在过去 12 个月内未患过 AIDS 相关疾病的受试者。
5. 受试者患有不受控制的并发医学疾病和/或精神疾病/社会状况，调查员认为这可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守。
6. 受试者需要临床显着或增加剂量的全身类固醇治疗急性疾病（允许稳定剂量控制慢性疾病或症状）或任何其他全身免疫抑制药物。 经赞助商批准，可以允许使用稳定剂量的全身免疫抑制药物。 局部或靶向类固醇和免疫抑制疗法（例如，吸入或局部类固醇）是可以接受的。 有关中枢神经系统 (CNS) 疾病环境中类固醇的详细信息，请参见排除标准 7。

7. 具有已知 CNS 转移的受试者仅在以下条件下被允许：自最近的 CNS 定向干预完成以来，脑转移必须稳定大约 2 个月。 只要在研究开始时剂量稳定或减少，受试者就可以接受皮质类固醇。 只要不以其他方式排除药物并且自上次抗癫痫药物调整后癫痫发作已控制约 4 周，则允许抗癫痫治疗。 患有活动性脑转移和/或软脑膜疾病的受试者被排除在外。 经主办方批准，可根据具体情况做出例外情况。

   • 剂量递增阶段：具有已知 CNS 转移且满足上述条件的受试者被允许参加剂量递增。
   • 第 1 组和第 3 组（剂量扩展阶段）：已知或疑似 CNS 转移的受试者被排除在第 1 组和第 3 组之外。
   • 第 2 组（剂量扩展阶段）：符合上述条件的 CNS 转移受试者被允许加入第 2 组。
8. 对象已知对 FHD-609 的成分过敏。
9. 受试者之前曾接触过 BRD9 降解剂。
10. 受试者正在参加任何其他临床试验。 例外情况包括参与任何观察性或非治疗性临床试验。