FHD-609 bei Patienten mit fortgeschrittenem Synovialsarkom oder fortgeschrittenen Tumoren mit SMARCB1-Verlust

Einschlusskriterien:

1. Der Proband muss ≥ 18 oder ≥ 16 Jahre alt sein und ein Mindestkörpergewicht von 50 kg haben.

2. Das Subjekt muss eine Diagnose von SS oder einem SMARCB1-Verlust-Tumor haben:

   • SS:

   - Es muss ein Nachweis der SS18-SSX-Umlagerung und/oder eine bestätigte pathologische SS-Diagnose vorliegen.

   Kann behandlungsnaiv oder vorbehandelt sein (siehe Definition unten)

   • Tumor mit SMARCB1-Verlust:

   • Ein solider Tumor, der primär durch SMARCB1-Verlust gekennzeichnet ist (z. B. maligne rhabdoide Tumore, epitheloide Sarkome, schlecht differenzierte Chordome) Dokumentation von biallelischen SMARCB1-Veränderungen und/oder entsprechendem Proteinverlust und/oder eine bestätigte pathologische Diagnose eines soliden Tumors, der primär durch SMARCB1-Verlust gekennzeichnet ist , muss vorhanden sein.
   • Andere solide Tumore mit SMARCB1-Verlust. Eine Dokumentation von biallelischen SMARCB1-Veränderungen und/oder entsprechendem Proteinverlust muss verfügbar sein.

   Hinweis: Das Einschlusskriterium 15 enthält zeitliche Anforderungen für die vorherige Therapie.

3. Das Subjekt muss eine messbare Krankheit nach RECIST v1.1 haben, definiert als mindestens 1 Läsion, die in mindestens 1 Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit Bremssätteln und / oder CT-Scan genau gemessen werden kann. Messbare Läsionen dürfen keiner lokalen Behandlung oder Bestrahlung unterzogen worden sein, es sei denn, die Läsion ist nach der Behandlung fortgeschritten, noch kann eine lokale Behandlung oder Bestrahlung mit messbaren Läsionen erwartet werden. Ausnahmen von den Anforderungen für messbare Krankheiten können in Absprache mit dem Sponsor gemacht werden.
4. Der Proband oder seine/ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten (falls zutreffend) müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen, und, falls zutreffend, muss der Proband eine Einverständniserklärung unterzeichnen.
5. Der Proband muss bereit und in der Lage sein, geplante Studienbesuche und Behandlungspläne einzuhalten.
6. Der Proband muss bereit sein, sich allen Studienverfahren (Biopsien zu Studienbeginn, mindestens 1 während der Behandlung und bei EOT [sofern nicht aufgrund eines medizinischen Risikos kontraindiziert; andere Ausnahmen hiervon liegen im Ermessen des Sponsors]), Labortests und Bildgebung zu unterziehen etwa alle 8 (oder 12) Wochen, unabhängig von Dosisverzögerungen, -unterbrechungen und/oder -reduktionen.

7. Das Subjekt muss einen ECOG-PS von ≤ 2 haben.

   • Arm 2 (Dosisexpansionsphase): Der Proband muss einen ECOG PS von ≤ 3 haben

8. Das Subjekt muss eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten haben.

   • Arm 2 (Dosisexpansionsphase): Der Proband muss eine Lebenserwartung von ≥ 2 Monaten haben

9. Das Subjekt muss über einen angemessenen venösen Zugang für die IV-Medikamentenverabreichung und Blutentnahme verfügen.

10. Der Proband muss über eine angemessene Herzfunktion verfügen, wie nachgewiesen durch:

    • LVEF von ≥ 40 % nach ECHO. Andere Methoden zur Bewertung von LVEF können gemäß der institutionellen Praxis durchgeführt werden.
    • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) < 470 ms

11. Das Subjekt muss eine angemessene Leberfunktion haben, wie nachgewiesen durch:

    • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3,0 × ULN für Personen mit Gilbert-Syndrom)
    • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
    • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen und/oder bekannter Knochenerkrankung)
    • Keine bekannte Pfortaderthrombose

12. Das Subjekt muss über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, wie nachgewiesen durch:

    • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min (basierend auf einer modernen, allgemein akzeptierten und klinisch anwendbaren Gleichung, die die glomeruläre Filtrationsrate oder ein Maß für die glomeruläre Filtrationsrate schätzt [z. Collaboration Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI)])

13. Das Subjekt muss eine angemessene hämatologische Funktion haben, wie belegt durch:

    • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Transfusionen roter Blutkörperchen [RBC] zum Erreichen dieses Wertes sind bis zu 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation erlaubt und die Kriterien für die Eignung des vollständigen Blutbildes [CBC] werden innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Studiendosis bestätigt .)
    • Weiße Blutkörperchen (WBCs) ≥ 2,0 × 109/l
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l
    • Blutplättchen > 50 × 109/l (Transfusionen zum Erreichen dieses Wertes sind bis zu 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation erlaubt.)

14. Das Subjekt muss über eine angemessene Gerinnungsfunktion verfügen, wie nachgewiesen durch:

    • International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 × ULN, wenn keine Antikoagulationstherapie erhalten wird.

    Hinweis: Für Probanden, die Antikoagulanzien erhalten, sind Ausnahmen von diesen Parametern zulässig, wenn sie innerhalb des beabsichtigten oder erwarteten Bereichs für ihre therapeutische Verwendung liegen. Die Teilnehmer dürfen keine Vorgeschichte von klinisch signifikanten aktiven Blutungen (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments) oder pathologischen Zuständen haben, die ein hohes Blutungsrisiko bergen (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Ösophagusvarizen).

15. Timing-Anforderungen in Bezug auf vorherige Therapie und Operation sind wie folgt:

    • Mindestens 2 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit Verabreichung der letzten Dosis einer früheren Krebstherapie (einschließlich Prüfsubstanzen) vergangen sein.
    • Die Probanden müssen sich von allen klinisch relevanten Auswirkungen einer größeren Operation, eines laparoskopischen Eingriffs oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholen. Hinweis: Platzierung mittels Zentralkatheter, Platzierung eines subkutanen Ports, Stanzbiopsie, Feinnadelaspiration und Knochenmarkbiopsie/Aspiration gelten nicht als größere Operationen.
    • Bei Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn eine Strahlentherapie erhalten haben, muss der Gesundheitszustand nach Ansicht des Prüfarztes auf den Ausgangswert vor der Strahlentherapie zurückgekehrt sein und/oder für den Studienbeginn angemessen sein. Die Strahlentherapie darf keine Zielläsionen umfassen, es sei denn, sie wurde vom Sponsor genehmigt.
16. Die klinisch signifikante Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie muss bis etwa 14 Tage vor Studienbeginn auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE zurückgekehrt sein. Ausnahmen sind Alopezie Grad 2 und andere Toxizitäten Grad 2, die vom Prüfarzt als stabil und irreversibel eingestuft wurden, sowie andere gut kontrollierte/stabile Toxizitäten mit Zustimmung des Sponsors.

17. Weibliche Probanden müssen sein:

    • Postmenopausal, definiert als mindestens 12 Monate nach Beendigung der Menstruation (ohne alternative medizinische Ursache); oder
    • Dauerhaft steril nach dokumentierter Hysterektomie, bilateraler Salpingektomie, bilateraler Oophorektomie oder Tubenligatur oder mit einem männlichen Partner mit Vasektomie oder mit einem weiblichen Partner, wie vom Subjekt bestätigt; oder
    • Nicht schwanger, nicht stillend und wenn sexuell aktiv, die Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode gegeben haben (d. h. hormonelle Kontrazeptiva in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs oder Intrauterinpessar [IUP] oder intrauterines Hormon freisetzendes System [IUS] oder sexuelle Abstinenz). ) vom Screening-Besuch bis 187 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
18. Männliche Probanden müssen eine dokumentierte Vasektomie haben oder, wenn sie sexuell aktiv sind, sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode mit ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter (d. h. hormonelle Verhütungsmittel in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs oder IUP oder IUS oder sexueller Abstinenz) vom Screening bis anzuwenden 97 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Männliche Probanden müssen zustimmen, während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt (oder ggf. ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter) ist nicht in der Lage, eine Einverständniserklärung (oder ggf. Zustimmung) abzugeben und/oder die Protokollanforderungen zu befolgen.
2. Das Subjekt hat eine andere bösartige Erkrankung, die die Diagnose und/oder Behandlung von Tumoren mit SS/SMARCB1-Verlust und/oder die Interpretation der Ergebnisergebnisse beeinträchtigen kann.
3. Das Subjekt hat eine aktive schwere Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Der Proband darf sich anmelden, sobald eine erforderliche Antibiotika- und/oder Antimykotikatherapie abgeschlossen ist und/oder festgestellt wurde, dass die Infektion unter Kontrolle ist.
4. Das Subjekt hat eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV); Probanden mit einer anhaltenden viralen Reaktion auf eine HCV-Behandlung oder Immunität gegen eine frühere HBV-Infektion sind zugelassen. Das Subjekt hat bekannte positive Ergebnisse für Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV) oder eine Krankheit im Zusammenhang mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS); Probanden mit einer CD4+-T-Zellzahl von ≥ 350 Zellen/µl sind ebenso zugelassen wie Probanden, die in den letzten 12 Monaten keine AIDS-bedingte Krankheit hatten.
5. Das Subjekt hat eine unkontrollierte gleichzeitige medizinische Krankheit und/oder psychiatrische Krankheit/soziale Situation, die nach Ansicht des Ermittlers zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte.
6. Das Subjekt benötigt klinisch signifikante oder steigende Dosen einer systemischen Steroidtherapie für akute Erkrankungen (stabile Dosen für kontrollierte chronische Erkrankungen oder Symptome sind zulässig) oder andere systemische immunsuppressive Medikamente. Stabile Dosen von systemischen immunsuppressiven Medikamenten können mit Zustimmung des Sponsors erlaubt sein. Lokale oder zielgerichtete Steroid- und immunsuppressive Therapien (z. B. inhalative oder topische Steroide) sind akzeptabel. Siehe Ausschlusskriterium 7 für Einzelheiten zu Steroiden bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS).

7. Personen mit bekannten ZNS-Metastasen sind nur unter den folgenden Bedingungen zugelassen: Hirnmetastasen müssen seit Abschluss des letzten ZNS-gesteuerten Eingriffs etwa 2 Monate lang stabil gewesen sein. Der Proband kann Kortikosteroide erhalten, solange die Dosis zum Zeitpunkt des Studieneintritts stabil ist oder abnimmt. Eine antiepileptische Therapie ist erlaubt, solange Medikamente nicht anderweitig ausgeschlossen sind und die Anfälle seit etwa 4 Wochen seit der letzten Anpassung der antiepileptischen Medikation unter Kontrolle sind. Personen mit aktiven Hirnmetastasen und/oder leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen. Ausnahmen hiervon können von Fall zu Fall mit Zustimmung des Sponsors gemacht werden.

   • Dosiseskalationsphase: Probanden mit bekannten ZNS-Metastasen, die die oben genannten Bedingungen erfüllen, dürfen sich für die Dosiseskalation anmelden.
   • Arm 1 und Arm 3 (Dosisexpansionsphase): Patienten mit bekannten oder vermuteten ZNS-Metastasen sind von Arm 1 und Arm 3 ausgeschlossen.
   • Arm 2 (Dosisexpansionsphase): Probanden mit ZNS-Metastasen, die die oben genannten Bedingungen erfüllen, dürfen sich in Arm 2 einschreiben.
8. Das Subjekt hat bekannte Überempfindlichkeiten gegenüber Komponenten von FHD-609.
9. Das Subjekt war zuvor einem BRD9-Abbaumittel ausgesetzt.
10. Der Proband nimmt an anderen klinischen Studien teil. Ausnahmen sind die Teilnahme an Beobachtungs- oder nichttherapeutischen klinischen Studien.