FHD-609 em Indivíduos com Sarcoma Sinovial Avançado ou Tumores SMARCB1-Loss Avançados

Critério de inclusão:

1. O indivíduo deve ter ≥ 18 ou ≥ 16 anos de idade com um peso corporal mínimo de 50 kg.

2. O sujeito deve ter um diagnóstico de SS ou tumor com perda de SMARCB1:

   • ES:

   - Evidências do rearranjo SS18-SSX e/ou um diagnóstico patológico confirmado de SS devem estar disponíveis.

   Pode ser virgem de tratamento ou tratado anteriormente (ver definição abaixo)

   • Tumor com perda de SMARCB1:

   • Um tumor sólido caracterizado principalmente por perda de SMARCB1 (por exemplo, tumores rabdóides malignos, sarcoma epitelióide, cordoma pouco diferenciado) , deve estar disponível.
   • Outros tumores sólidos com perda de SMARCB1. A documentação das alterações SMARCB1 bialélicas e/ou perda de proteína correspondente deve estar disponível.

   Nota: O critério de inclusão 15 fornece requisitos de tempo para terapia anterior.

3. O sujeito deve ter doença mensurável por RECIST v1.1, definida como pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com paquímetro e/ou tomografia computadorizada. As lesões mensuráveis ​​não podem ter sido submetidas a qualquer tratamento local ou radiação, a menos que a lesão tenha progredido após o tratamento, nem qualquer tratamento local ou radiação envolvendo lesões mensuráveis ​​pode ser antecipado. Exceções aos requisitos para doença mensurável podem ser feitas em discussão com o patrocinador.
4. O sujeito ou seu pai ou responsável legal (quando aplicável) deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um consentimento informado e, quando aplicável, o sujeito deve assinar o formulário de consentimento.
5. O sujeito deve estar disposto e capaz de cumprir as visitas de estudo agendadas e os planos de tratamento.
6. O sujeito deve estar disposto a se submeter a todos os procedimentos do estudo (biópsias no início do estudo, pelo menos 1 durante o tratamento e no EOT [a menos que contraindicado devido a risco médico; outras exceções ficam a critério do Patrocinador]), testes laboratoriais e exames de imagem aproximadamente a cada 8 (ou 12) semanas, independentemente de atrasos, interrupções e/ou reduções de dose.

7. O sujeito deve ter um ECOG PS de ≤ 2.

   • Braço 2 (fase de expansão da dose): o sujeito deve ter um ECOG PS de ≤ 3

8. O sujeito deve ter uma expectativa de vida de ≥ 3 meses.

   • Braço 2 (Fase de Expansão da Dose): O sujeito deve ter uma expectativa de vida de ≥ 2 meses

9. O sujeito deve ter acesso venoso adequado para administração de medicamentos IV e coleta de sangue.

10. O sujeito deve ter função cardíaca adequada, conforme evidenciado por:

    • FEVE ≥ 40% ao ECO. Outros métodos de avaliação da FEVE podem ser realizados de acordo com a prática institucional.
    • Intervalo QT corrigido (QTc) usando a fórmula de Fridericia (QTcF) < 470 mseg

11. O sujeito deve ter função hepática adequada, conforme evidenciado por:

    • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (≤ 3,0 × LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert)
    • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (≤ 5,0 × LSN se houver metástases hepáticas)
    • Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3,0 × LSN (≤ 5,0 × LSN se houver metástases hepáticas e/ou doença óssea conhecida)
    • Sem trombose da veia porta conhecida

12. O sujeito deve ter função renal adequada, conforme evidenciado por:

    • Taxa de filtração glomerular (GFR) ≥ 50 mL/min (com base em uma equação contemporânea, amplamente aceita e clinicamente aplicável que estima a taxa de filtração glomerular ou uma medida da taxa de filtração glomerular [p. Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI)])

13. O sujeito deve ter função hematológica adequada, conforme evidenciado por:

    • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusões de glóbulos vermelhos [RBC] para atingir este nível serão permitidas até 7 dias antes do início do medicamento do estudo e os critérios de hemograma completo [CBC] para elegibilidade são confirmados dentro de 24 horas da primeira dose do estudo .)
    • Glóbulos brancos (leucócitos) ≥ 2,0 × 109/L
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
    • Plaquetas > 50 × 109/L (transfusões para atingir este nível serão permitidas até 72 horas antes do início do medicamento do estudo).

14. O sujeito deve ter uma função de coagulação adequada, conforme evidenciado por:

    • Índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 × LSN se não estiver recebendo terapia de anticoagulação.

    Nota: Para indivíduos em uso de anticoagulantes, exceções a esses parâmetros são permitidas se estiverem dentro da faixa pretendida ou esperada para seu uso terapêutico. Os participantes não devem ter histórico de sangramento ativo clinicamente significativo (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo) ou condição patológica que apresente alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes esofágicas conhecidas).

15. Os requisitos de tempo com relação à terapia e cirurgia anteriores são os seguintes:

    • Pelo menos 2 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas, o que for menor, devem ter decorrido desde a administração da última dose de qualquer terapia anticancerígena anterior (incluindo agentes em investigação).
    • Os indivíduos devem estar recuperados de quaisquer efeitos clinicamente relevantes de cirurgia de grande porte, procedimento laparoscópico ou lesão traumática significativa. Observação: A colocação de linha central, colocação de porta subcutânea, biópsia central, aspiração com agulha fina e biópsia/aspiração de medula óssea não são consideradas cirurgias de grande porte.
    • Para indivíduos que receberam radioterapia dentro de 2 semanas do início do estudo, o estado de saúde deve ter retornado à linha de base pré-radioterapia e/ou ser adequado para o início do estudo, na opinião do investigador. A radioterapia não pode envolver lesões-alvo, a menos que seja aprovada pelo Patrocinador.
16. A toxicidade clinicamente significativa relacionada à terapia anterior deve ter retornado para ≤ Grau 1 por CTCAE aproximadamente 14 dias antes do início do estudo. As exceções incluem alopecia de Grau 2 e outras toxicidades de Grau 2 determinadas como estáveis ​​e irreversíveis pelo Investigador e outras toxicidades bem controladas/estáveis, com a aprovação do Patrocinador.

17. Os sujeitos do sexo feminino devem ser:

    • Pós-menopausa, definida como pelo menos 12 meses após a cessação da menstruação (sem uma causa médica alternativa); ou
    • Permanentemente estéril após histerectomia documentada, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária ou ter um parceiro masculino com vasectomia ou ter uma parceira feminina conforme afirmado pelo sujeito; ou
    • Não grávida, não amamentando e, se sexualmente ativa, tendo concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, contraceptivos hormonais associados à inibição da ovulação ou dispositivo intrauterino [DIU] ou sistema de liberação de hormônio intrauterino [SIU] ou abstinência sexual ) da visita de triagem até 187 dias após a dose final do medicamento do estudo.
18. Indivíduos do sexo masculino devem ter vasectomia documentada ou, se sexualmente ativos, devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz com suas parceiras com potencial para engravidar (ou seja, contraceptivos hormonais associados à inibição da ovulação ou DIU, SIU ou abstinência sexual) desde a triagem até 97 dias após a dose final do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma durante este período de tempo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito (ou pai ou responsável legal, quando aplicável) é incapaz de fornecer consentimento informado (ou consentimento, quando aplicável) e/ou seguir os requisitos do protocolo.
2. O sujeito tem outra malignidade que pode interferir no diagnóstico e/ou tratamento de tumores com perda de SS/SMARCB1 e/ou interpretação dos resultados dos resultados.
3. O sujeito tem uma infecção grave ativa que requer terapia sistêmica. O sujeito tem permissão para se inscrever assim que qualquer terapia antibiótica e/ou antifúngica necessária for concluída e/ou a infecção for determinada como controlada.
4. O indivíduo tem infecções ativas pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV); serão permitidos indivíduos com uma resposta viral sustentada ao tratamento com VHC ou imunidade a uma infecção anterior por VHB. O sujeito tem resultados positivos de anticorpos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS); indivíduos com contagens de células T CD4+ ≥ 350 células/µL serão permitidos, assim como indivíduos que não tiveram uma doença relacionada à AIDS nos últimos 12 meses.
5. O sujeito tem uma doença médica concomitante descontrolada e/ou doença psiquiátrica/situação social que, na opinião do investigador, pode causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo.
6. O sujeito requer doses clinicamente significativas ou crescentes de terapia com esteróides sistêmicos para doenças agudas (são permitidas doses estáveis ​​para doenças ou sintomas crônicos controlados) ou qualquer outro medicamento imunossupressor sistêmico. Doses estáveis ​​de medicamentos imunossupressores sistêmicos podem ser permitidas com a aprovação do Patrocinador. Esteroides locais ou direcionados e terapias imunossupressoras (por exemplo, esteroides tópicos ou inalatórios) são aceitáveis. Consulte o critério de exclusão 7 para obter detalhes sobre esteróides no cenário de doença do sistema nervoso central (SNC).

7. Indivíduos com metástases conhecidas do SNC são permitidos apenas nas seguintes condições: Metástases cerebrais devem estar estáveis ​​por aproximadamente 2 meses desde a conclusão da intervenção mais recente dirigida ao SNC. O sujeito pode estar recebendo corticosteroides desde que a dose esteja estável ou diminuindo no momento da entrada no estudo. A terapia antiepiléptica é permitida desde que os medicamentos não sejam excluídos e as convulsões tenham sido controladas por aproximadamente 4 semanas desde o último ajuste da medicação antiepiléptica. Indivíduos com metástases cerebrais ativas e/ou doença leptomeníngea são excluídos. Exceções a isso podem ser feitas caso a caso com a aprovação do Patrocinador.

   • Fase de escalonamento de dose: Indivíduos com metástases conhecidas do SNC que atendem às condições acima podem se inscrever no escalonamento de dose.
   • Braço 1 e Braço 3 (Fase de Expansão da Dose): Indivíduos com metástases no SNC conhecidas ou suspeitas são excluídos do Braço 1 e Braço 3.
   • Braço 2 (Fase de Expansão da Dose): Indivíduos com metástases do SNC que atendem às condições acima podem se inscrever no Braço 2.
8. O sujeito tem hipersensibilidade conhecida aos componentes do FHD-609.
9. O sujeito teve exposição anterior a um degradador BRD9.
10. O sujeito está participando de qualquer outro ensaio clínico. As exceções incluem a participação em qualquer ensaio clínico observacional ou não terapêutico.