FHD-609 potilailla, joilla on pitkälle edennyt synoviaalinen sarkooma tai edenneet SMARCB1-kadon kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavan on oltava ≥ 18 tai ≥ 16-vuotias ja vähintään 50 kg.

2. Tutkittavalla on oltava SS-diagnoosi tai SMARCB1-häviöinen kasvain:

   • SS:

   - Saatavilla on oltava todisteet SS18-SSX-uudelleenjärjestelystä ja/tai vahvistettu patologinen diagnoosi.

   Voi olla aiemmin hoitamaton tai aiemmin hoidettu (katso määritelmä alla)

   • SMARCB1:n menetys kasvain:

   • Kiinteä kasvain, jolle on ominaista ensisijaisesti SMARCB1:n häviäminen (esim. pahanlaatuiset rabdoidikasvaimet, epitelioidisarkooma, heikosti erilaistunut chordoma) Kaksialleelisten SMARCB1-muutosten ja/tai vastaavan proteiinin menetyksen dokumentointi ja/tai vahvistettu patologinen diagnoosi kiinteästä kasvaimesta, jolle on pääasiassa ominaista SMARCB1:n menetys , on oltava saatavilla.
   • Muut kiinteät kasvaimet, joissa on SMARCB1:n menetys. Dokumentaatio bialleelisista SMARCB1-muutoksista ja/tai vastaavasta proteiinihäviöstä on oltava saatavilla.

   Huomautus: Sisällyskriteeri 15 sisältää aikaisemman hoidon ajoitusvaatimukset.

3. Tutkittavalla on oltava RECIST v1.1:n mukaan mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään 1 ulottuvuudessa (pisin tallennettava halkaisija) ≥ 10 mm paksuilla ja/tai CT-skannauksella. Mitattavissa oleville leesioille ei ole voitu tehdä mitään paikallista hoitoa tai säteilyä, ellei leesio ole edennyt hoidon jälkeen, eikä mitään paikallista hoitoa tai säteilyä, johon liittyy mitattavissa olevia vaurioita, ole ennakoitavissa. Poikkeuksia mitattavan sairauden vaatimuksiin voidaan tehdä neuvotellen toimeksiantajan kanssa.
4. Tutkittavan tai hänen vanhempansa tai laillisen huoltajansa (tarvittaessa) on voitava ymmärtää ja olla halukas allekirjoittamaan tietoinen suostumus, ja tarvittaessa tutkittavan on allekirjoitettava suostumuslomake.
5. Tutkittavan on oltava halukas ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja opintokäyntejä ja hoitosuunnitelmia.
6. Koehenkilön on oltava valmis käymään läpi kaikki tutkimustoimenpiteet (biopsiat lähtötilanteessa, vähintään 1 hoitokerta ja EOT [ellei se ole lääketieteellisen riskin vuoksi vasta-aiheista; muut poikkeukset ovat sponsorin harkinnassa]), laboratoriotutkimukset ja kuvantaminen noin 8 (tai 12) viikon välein riippumatta annoksen viivästymisestä, keskeytyksistä ja/tai pienennyksistä.

7. Tutkittavan ECOG PS:n on oltava ≤ 2.

   • Käsivarsi 2 (annoksen laajennusvaihe): koehenkilön ECOG PS:n on oltava ≤ 3

8. Tutkittavan elinajanodote on oltava ≥ 3 kuukautta.

   • Käsivarsi 2 (annoksen laajentamisvaihe): potilaan elinajanodote on oltava ≥ 2 kuukautta

9. Potilaalla on oltava riittävä laskimopääsy suonensisäistä lääkkeenantoa ja verenottoa varten.

10. Tutkittavalla on oltava riittävä sydämen toiminta, mistä on osoituksena:

    • LVEF ≥ 40 % ECHO:n toimesta. Muita LVEF:n arviointimenetelmiä voidaan suorittaa institutionaalisen käytännön mukaisesti.
    • Korjattu QT-aika (QTc) Friderician kaavalla (QTcF) < 470 ms

11. Potilaalla on oltava riittävä maksan toiminta, mistä on osoituksena:

    • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) (≤ 3,0 × ULN henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä)
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN, jos maksametastaaseja on)
    • Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN, jos maksametastaaseja esiintyy ja/tai tunnettu luusairaus)
    • Ei tunnettua porttilaskimotromboosia

12. Potilaalla on oltava riittävä munuaisten toiminta, mistä on osoituksena:

    • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥ 50 ml/min (perustuu nykyaikaiseen, laajalti hyväksyttyyn ja kliinisesti sovellettavaan yhtälöön, joka arvioi glomerulusten suodatusnopeuden tai glomerulusten suodatusnopeuden mittaa [esim. Kroonisen munuaistaudin epidemiologinen yhteistyö (CKD-EPI)])

13. Koehenkilöllä on oltava riittävä hematologinen toiminta, mistä on osoituksena:

    • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (punasolujen [RBC] siirrot tämän tason saavuttamiseksi sallitaan enintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja täydellisen verenkuvan [CBC] kelpoisuuskriteerit vahvistetaan 24 tunnin kuluessa ensimmäisestä tutkimusannoksesta .)
    • Valkosolut (WBC) ≥ 2,0 × 109/l
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 × 109/l
    • Verihiutaleet > 50 × 109/l (Transfuusiot tämän tason saavuttamiseksi sallitaan jopa 72 tuntia ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.)

14. Koehenkilöllä on oltava riittävä hyytymistoiminto, mistä on osoituksena:

    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 × ULN, jos ei saa antikoagulaatiohoitoa.

    Huomautus: Poikkeukset näistä parametreista ovat sallittuja potilaille, jotka käyttävät antikoagulantteja, jos ne ovat niiden terapeuttisen käytön aiotun tai odotetun alueen sisällä. Osallistujilla ei saa olla kliinisesti merkittävää aktiivista verenvuotoa (14 päivän sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta) tai patologista tilaa, johon liittyy suuri verenvuotoriski (esimerkiksi kasvain, johon liittyy suuria verisuonia tai tunnettuja ruokatorven suonikohjuja).

15. Aikaisemman hoidon ja leikkauksen ajoitusvaatimukset ovat seuraavat:

    • Vähintään 2 viikkoa tai vähintään 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, on kulunut edellisen syöpähoidon (mukaan lukien tutkimuslääkkeet) viimeisen annoksen antamisesta.
    • Potilaiden on toiputtava kaikista kliinisesti merkittävistä suuren leikkauksen, laparoskooppisen toimenpiteen tai merkittävän traumaattisen vamman vaikutuksista. Huomautus: Keskilinjan sijoittelu, ihonalaisen portin sijoittaminen, ydinbiopsia, hienon neulan aspiraatio ja luuytimen biopsia/aspiraatio eivät ole suuria leikkauksia.
    • Sädehoitoa 2 viikon kuluessa tutkimuksen aloittamisesta saaneiden koehenkilöiden terveydentilan on täytynyt palata sädehoitoa edeltävälle lähtötasolle ja/tai olla tutkijan mielestä riittävä tutkimuksen aloittamiseen. Sädehoitoon ei saa liittyä kohdevaurioita, ellei sponsori ole hyväksynyt sitä.
16. Kliinisesti merkittävän aikaisempaan hoitoon liittyvän toksisuuden on täytynyt palata ≤ asteeseen 1 CTCAE:n perusteella noin 14 päivää ennen tutkimuksen aloittamista. Poikkeuksia ovat asteen 2 hiustenlähtö ja muut asteen 2 toksisuudet, jotka tutkija on määrittänyt pysyviksi ja peruuttamattomiksi, sekä muut hyvin hallitut/stabiilit toksisuudet sponsorin luvalla.

17. Naisaiheiden tulee olla:

    • Postmenopausaalinen, määritelty vähintään 12 kuukautta kuukautisten päättymisen jälkeen (ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä); tai
    • Pysyvästi steriili dokumentoidun kohdunpoiston, kahdenvälisen salpingektomian, molemminpuolisen munanpoistoleikkauksen tai munanjohtimen ligaation jälkeen tai jolla on miespuolinen kumppani, jolle on tehty vasektomia, tai jolla on naispuolinen kumppani, kuten koehenkilö on vahvistanut; tai
    • Ei-raskaana oleva, ei-imettävä ja seksuaalisesti aktiivinen henkilö, joka on suostunut käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (eli hormonaalisia ehkäisyvälineitä, jotka liittyvät ovulaation estämiseen tai kohdunsisäiseen välineeseen [IUD] tai kohdunsisäiseen hormoneja vapauttavaan järjestelmään [IUS] tai seksuaaliseen pidättymiseen). ) seulontakäynnistä 187 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.
18. Miespuolisilla koehenkilöillä on oltava dokumentoitu vasektomia tai, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia, heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hedelmällisessä iässä olevien kumppaniensa kanssa (eli hormonaalisia ehkäisyvälineitä, jotka liittyvät ovulaation tai kierukan tai IUS:n tai seksuaalisen pidättymisen estoon) seulonnasta asti. 97 päivää tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen. Miesten on suostuttava luopumaan siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tutkittava (tai vanhempi tai laillinen huoltaja, jos mahdollista) ei pysty antamaan tietoon perustuvaa suostumusta (tai suostumusta, jos mahdollista) ja/tai noudattamaan protokollavaatimuksia.
2. Koehenkilöllä on muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka voivat häiritä SS/SMARCB1:n menettäneiden kasvainten diagnoosia ja/tai hoitoa ja/tai tulosten tulkintaa.
3. Potilaalla on aktiivinen vakava infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Koehenkilö saa ilmoittautua, kun tarvittava antibiootti- ja/tai sienihoito on saatu päätökseen ja/tai infektio on todettu olevan hallinnassa.
4. Potilaalla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio; potilaat, joilla on jatkuva virusvaste HCV-hoidolle tai immuniteetti aikaisemmille HBV-infektiolle, sallitaan. Kohdeella tiedetään olevan positiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainetuloksia tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) liittyvä sairaus; potilaat, joiden CD4+ T-solujen määrä on ≥ 350 solua/µl, ovat sallittuja, samoin kuin henkilöt, joilla ei ole ollut AIDSiin liittyvää sairautta viimeisten 12 kuukauden aikana.
5. Tutkittavalla on hallitsematon samanaikainen lääketieteellinen sairaus ja/tai psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka voi Tutkijan mielestä aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen.
6. Potilas tarvitsee kliinisesti merkittäviä tai kasvavia annoksia systeemistä steroidihoitoa akuutin sairauden vuoksi (stabiilit annokset hallinnassa olevaan krooniseen sairauteen tai oireisiin ovat sallittuja) tai mitä tahansa muuta systeemistä immunosuppressiivista lääkitystä. Vakaat annokset systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä voidaan sallia sponsorin suostumuksella. Paikalliset tai kohdistetut steroidi- ja immunosuppressiiviset hoidot (esim. inhaloitavat tai paikalliset steroidit) ovat hyväksyttäviä. Katso poissulkemiskriteeri 7 saadaksesi lisätietoja steroideista keskushermoston (CNS) taudin yhteydessä.

7. Koehenkilöt, joilla on tunnettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat sallittuja vain seuraavissa olosuhteissa: Aivometastaasien on täytynyt olla stabiileja noin 2 kuukauden ajan viimeisimmän keskushermostoon kohdistetun toimenpiteen jälkeen. Kohde voi saada kortikosteroideja niin kauan kuin annos on vakaa tai laskeva tutkimukseen tullessa. Epilepsiahoito on sallittua niin kauan kuin lääkkeiden käyttöä ei muutoin ole poissuljettu ja kohtaukset ovat olleet hallinnassa noin 4 viikon ajan viimeisestä epilepsialääkkeen säädöstä. Potilaat, joilla on aktiivisia aivometastaaseja ja/tai leptomeningeaalista sairautta, eivät kuulu tähän. Tästä voidaan tehdä poikkeuksia tapauskohtaisesti sponsorin suostumuksella.

   • Annoksen korotusvaihe: Koehenkilöt, joilla on tunnettuja keskushermoston etäpesäkkeitä ja jotka täyttävät yllä mainitut ehdot, voivat ilmoittautua annoksen korotukseen.
   • Käsivarsi 1 ja käsivarsi 3 (annoksen laajennusvaihe): Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään keskushermoston etäpesäkkeitä, suljetaan pois käsistä 1 ja 3.
   • Käsivarsi 2 (annoksen laajennusvaihe): Koehenkilöt, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka täyttävät yllä mainitut ehdot, voivat ilmoittautua osaan 2.
8. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys FHD-609:n komponenteille.
9. Kohde on aiemmin altistunut BRD9-hajoajille.
10. Tutkittava osallistuu muihin kliinisiin tutkimuksiin. Poikkeuksia ovat osallistuminen kaikkiin havaintoihin tai ei-terapeuttisiin kliinisiin tutkimuksiin.