FHD-609 u pacjentów z zaawansowanym mięsakiem błony maziowej lub zaawansowanymi guzami z utratą SMARCB1

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi mieć ≥ 18 lub ≥ 16 lat i minimalną masę ciała 50 kg.

2. Pacjent musi mieć rozpoznanie SS lub guza z utratą SMARCB1:

   • SS:

   - Muszą być dostępne dowody na rearanżację SS18-SSX i/lub potwierdzoną patologiczną diagnozę SS.

   Może być nieleczony lub wcześniej leczony (patrz definicja poniżej)

   • Guz z utratą SMARCB1:

   • Guz lity charakteryzujący się głównie utratą SMARCB1 (np. złośliwe guzy rabdoidalne, mięsak nabłonkowaty, słabo zróżnicowany struniak) Dokumentacja biallelicznych zmian SMARCB1 i/lub utrata odpowiedniego białka i/lub potwierdzona diagnoza patologiczna guza litego charakteryzującego się głównie utratą SMARCB1 , musi być dostępny.
   • Inne guzy lite z utratą SMARCB1. Musi być dostępna dokumentacja biallelicznych zmian SMARCB1 i/lub odpowiadającej im utraty białka.

   Uwaga: Kryterium włączenia 15 określa wymagania czasowe dla wcześniejszej terapii.

3. Uczestnik musi mieć mierzalną chorobę według RECIST v1.1, zdefiniowaną jako co najmniej 1 zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) jako ≥ 10 mm za pomocą suwmiarki i/lub tomografii komputerowej. Mierzalne zmiany chorobowe nie mogą być poddane żadnemu miejscowemu leczeniu lub radioterapii, chyba że po leczeniu nastąpiła progresja zmiany, ani też nie można przewidzieć żadnego leczenia miejscowego lub napromieniowania obejmującego mierzalne zmiany chorobowe. Wyjątki od wymagań dotyczących mierzalnej choroby można wprowadzić w porozumieniu ze sponsorem.
4. Uczestnik lub jego/jej rodzic lub opiekun prawny (jeśli ma to zastosowanie) musi być w stanie zrozumieć i wyrazić chęć podpisania świadomej zgody, a w stosownych przypadkach podmiot musi podpisać formularz zgody.
5. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt studyjnych i planów leczenia.
6. Uczestnik musi wyrazić chęć poddania się wszystkim procedurom badawczym (biopsji na początku badania, co najmniej 1 w trakcie leczenia i podczas EOT [chyba że istnieją przeciwwskazania ze względu na ryzyko medyczne; inne wyjątki od tego są w gestii Sponsora]), badań laboratoryjnych i obrazowania mniej więcej co 8 (lub 12) tygodni, niezależnie od opóźnień, przerw w podawaniu i (lub) zmniejszenia dawki.

7. Tester musi mieć PS ECOG ≤ 2.

   • Ramię 2 (faza zwiększania dawki): Pacjent musi mieć PS ECOG ≤ 3

8. Obiekt musi mieć oczekiwaną długość życia ≥ 3 miesiące.

   • Ramię 2 (faza zwiększania dawki): Oczekiwana długość życia pacjenta musi wynosić ≥ 2 miesiące

9. Pacjent musi mieć odpowiedni dostęp żylny do podania leku dożylnie i pobrania krwi.

10. Podmiot musi mieć odpowiednią czynność serca, o czym świadczą:

    • LVEF ≥ 40% wg ECHO. Inne metody oceny LVEF można zastosować zgodnie z praktyką instytucjonalną.
    • Skorygowany odstęp QT (QTc) za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) < 470 ms

11. Uczestnik musi mieć odpowiednią czynność wątroby, o czym świadczą:

    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (≤ 3,0 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × GGN (≤ 5,0 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
    • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3,0 × GGN (≤ 5,0 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby i (lub) znana choroba kości)
    • Brak znanej zakrzepicy żyły wrotnej

12. Osoba musi mieć odpowiednią czynność nerek, o czym świadczą:

    • Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 50 ml/min (na podstawie współczesnego, powszechnie akceptowanego i stosowanego klinicznie równania, które szacuje współczynnik przesączania kłębuszkowego lub miarę przesączania kłębuszkowego [np. Współpraca w zakresie epidemiologii przewlekłej choroby nerek (CKD-EPI)])

13. Osoba musi mieć odpowiednią funkcję hematologiczną, o czym świadczą:

    • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (transfuzje krwinek czerwonych [RBC] w celu osiągnięcia tego poziomu będą dozwolone do 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku, a kryteria morfologii krwi [CBC] kwalifikujące do badania zostaną potwierdzone w ciągu 24 godzin od pierwszej dawki badanej .)
    • Białe krwinki (WBC) ≥ 2,0 × 109/l
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/l
    • Płytki > 50 × 109/l (Transfuzje w celu osiągnięcia tego poziomu będą dozwolone do 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku).

14. Podmiot musi mieć odpowiednią funkcję krzepnięcia, o czym świadczą:

    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 × ULN, jeśli nie stosuje się leczenia przeciwzakrzepowego.

    Uwaga: W przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe dopuszcza się wyjątki od tych parametrów, jeśli mieszczą się one w zamierzonym lub oczekiwanym zakresie ich zastosowania terapeutycznego. Uczestnicy nie mogą mieć historii istotnego klinicznie czynnego krwawienia (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku) ani stanu patologicznego, który niesie ze sobą wysokie ryzyko krwawienia (na przykład guz obejmujący duże naczynia lub znane żylaki przełyku).

15. Wymagania dotyczące czasu w odniesieniu do wcześniejszej terapii i operacji są następujące:

    • Od podania ostatniej dawki jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (w tym badanych leków) muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie lub co najmniej 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
    • Pacjenci muszą być wyleczeni z wszelkich istotnych klinicznie skutków poważnego zabiegu chirurgicznego, zabiegu laparoskopowego lub znacznego urazu. Uwaga: Wprowadzenie wkłucia centralnego, podskórne umieszczenie portu, biopsja gruboigłowa, aspiracja cienkoigłowa oraz biopsja/aspiracja szpiku kostnego nie są uważane za poważne operacje.
    • Zdaniem badacza stan zdrowia pacjentów, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania, musi powrócić do stanu sprzed radioterapii i/lub być odpowiedni do rozpoczęcia badania. Radioterapia nie może obejmować zmian docelowych, o ile nie została zatwierdzona przez Sponsora.
16. Klinicznie istotna toksyczność związana z wcześniejszą terapią musi powrócić do stopnia ≤ 1 według CTCAE na około 14 dni przed rozpoczęciem badania. Wyjątki obejmują łysienie Stopnia 2 i inne toksyczności Stopnia 2 określone przez Badacza jako trwałe i nieodwracalne oraz inne dobrze kontrolowane/stabilne toksyczności za zgodą Sponsora.

17. Kobiety muszą być:

    • Okres pomenopauzalny, definiowany jako co najmniej 12 miesięcy po ustaniu miesiączki (bez alternatywnej przyczyny medycznej); lub
    • Stała bezpłodność po udokumentowanej histerektomii, obustronnej salpingektomii, obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów lub posiadanie partnera płci męskiej po wazektomii lub partnerki potwierdzonej przez pacjentkę; lub
    • niebędących w ciąży, niekarmiących piersią i aktywnych seksualnie, które wyraziły zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. ) od wizyty przesiewowej do 187 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
18. Mężczyźni muszą mieć udokumentowaną wazektomię lub, jeśli są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji ze swoimi partnerkami w wieku rozrodczym (tj. 97 dni po ostatniej dawce badanego leku. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym okresie.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnik (lub rodzic lub opiekun prawny, jeśli ma to zastosowanie) nie jest w stanie udzielić świadomej zgody (lub zgody, jeśli ma to zastosowanie) i/lub przestrzegać wymagań protokołu.
2. Pacjent ma inny nowotwór złośliwy, który może zakłócać diagnozę i/lub leczenie guzów z utratą SS/SMARCB1 i/lub interpretację wyników końcowych.
3. Podmiot ma aktywną ciężką infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. Uczestnik może się zapisać po zakończeniu wymaganej terapii antybiotykowej i/lub przeciwgrzybiczej i/lub potwierdzeniu, że infekcja jest kontrolowana.
4. pacjent ma aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); osoby z utrzymującą się odpowiedzią wirusową na leczenie HCV lub odpornością na wcześniejsze zakażenie HBV będą dozwolone. pacjent ma znane dodatnie wyniki na obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) lub chorobę związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS); osoby z liczbą komórek T CD4+ ≥ 350 komórek/µl będą dozwolone, podobnie jak osoby, które nie chorowały na AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
5. Badany cierpi na współistniejącą niekontrolowaną chorobę medyczną i/lub chorobę psychiczną/sytuację społeczną, która w opinii badacza może spowodować niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu.
6. Pacjent wymaga klinicznie znaczących lub rosnących dawek ogólnoustrojowej terapii steroidowej w przypadku ostrej choroby (dozwolone są stabilne dawki w przypadku kontrolowanej choroby przewlekłej lub objawów) lub jakiegokolwiek innego ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego. Za zgodą sponsora można zezwolić na stałe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych. Dopuszczalne są miejscowe lub celowane steroidy i terapie immunosupresyjne (np. sterydy wziewne lub miejscowe). Patrz Kryterium wykluczenia 7, aby uzyskać szczegółowe informacje na temat sterydów w chorobie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

7. Osoby ze stwierdzonymi przerzutami do OUN są dozwolone tylko pod następującymi warunkami: Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez około 2 miesiące od zakończenia ostatniej interwencji ukierunkowanej na OUN. Pacjent może otrzymywać kortykosteroidy, o ile dawka jest stabilna lub zmniejsza się w momencie włączenia do badania. Terapia przeciwpadaczkowa jest dozwolona, ​​o ile inne leki nie są wykluczone, a napady padaczkowe są kontrolowane przez około 4 tygodnie od ostatniej modyfikacji leku przeciwpadaczkowego. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu i/lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni. Wyjątki od tej zasady mogą być dokonywane w indywidualnych przypadkach za zgodą Sponsora.

   • Faza zwiększania dawki: pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do OUN, którzy spełniają powyższe warunki, mogą zostać włączeni do zwiększania dawki.
   • Ramię 1 i Ramię 3 (faza zwiększania dawki): Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do OUN są wykluczeni z Ramion 1 i Ramię 3.
   • Grupa 2 (faza zwiększania dawki): Pacjenci z przerzutami do OUN, którzy spełniają powyższe warunki, mogą zostać włączeni do Grupy 2.
8. Tester ma znaną nadwrażliwość na składniki FHD-609.
9. Podmiot miał wcześniej kontakt z degradatorem BRD9.
10. Uczestnik uczestniczy w jakichkolwiek innych badaniach klinicznych. Wyjątki obejmują udział we wszelkich obserwacyjnych lub nieterapeutycznych badaniach klinicznych.