FHD-609 bij proefpersonen met geavanceerd synoviaal sarcoom of geavanceerde SMARCB1-verliestumoren

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon moet ≥ 18 of ≥ 16 jaar oud zijn met een minimum lichaamsgewicht van 50 kg.

2. Proefpersoon moet een diagnose van SS of een SMARCB1-verliestumor hebben:

   • SS:

   - Bewijs van de SS18-SSX-herrangschikking en/of een bevestigde pathologische diagnose van SS moet beschikbaar zijn.

   Kan behandelingsnaïef zijn of eerder behandeld (zie onderstaande definitie)

   • SMARCB1-verlies tumor:

   • Een solide tumor die voornamelijk wordt gekenmerkt door SMARCB1-verlies (bijv. Kwaadaardige rhabdoïde tumoren, epithelioïde sarcoom, slecht gedifferentieerd chordoom) Documentatie van biallelische SMARCB1-veranderingen en/of overeenkomstig eiwitverlies, en/of een bevestigde pathologische diagnose van een solide tumor die voornamelijk wordt gekenmerkt door SMARCB1-verlies , moet beschikbaar zijn.
   • Andere solide tumoren met SMARCB1-verlies. Documentatie van biallelische SMARCB1-veranderingen en/of overeenkomstig eiwitverlies moet beschikbaar zijn.

   Opmerking: opnamecriterium 15 geeft timingvereisten voor eerdere therapie.

3. Proefpersoon moet een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1, gedefinieerd als ten minste 1 laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste 1 dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 10 mm met schuifmaten en/of CT-scan. Meetbare laesies kunnen geen lokale behandeling of bestraling hebben ondergaan, tenzij de laesie na de behandeling is gevorderd, noch kan enige lokale behandeling of bestraling met meetbare laesies worden verwacht. Uitzonderingen op de eisen voor meetbare ziekte kunnen in overleg met de opdrachtgever worden gemaakt.
4. De proefpersoon of zijn/haar ouder of wettelijke voogd (indien van toepassing) moet een geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn deze te ondertekenen en, indien van toepassing, moet de proefpersoon een instemmingsformulier ondertekenen.
5. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande studiebezoeken en behandelplannen.
6. Proefpersoon moet bereid zijn om alle onderzoeksprocedures te ondergaan (biopten bij baseline, ten minste 1 on-treatment en bij EOT [tenzij gecontra-indiceerd vanwege medisch risico; andere uitzonderingen hierop zijn naar goeddunken van de sponsor]), laboratoriumtests en beeldvorming ongeveer elke 8 (of 12) weken onafhankelijk van dosisvertragingen, onderbrekingen en/of verlagingen.

7. Proefpersoon moet een ECOG PS hebben van ≤ 2.

   • Arm 2 (dosisuitbreidingsfase): de proefpersoon moet een ECOG PS van ≤ 3 hebben

8. Proefpersoon moet een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden.

   • Arm 2 (dosisuitbreidingsfase): de patiënt moet een levensverwachting hebben van ≥ 2 maanden

9. De proefpersoon moet voldoende veneuze toegang hebben voor intraveneuze toediening van geneesmiddelen en bloedafname.

10. De proefpersoon moet een adequate hartfunctie hebben, zoals blijkt uit:

    • LVEF van ≥ 40% volgens ECHO. Andere methoden voor het evalueren van LVEF kunnen worden uitgevoerd volgens de institutionele praktijk.
    • Gecorrigeerd QT-interval (QTc) met de formule van Fridericia (QTcF) < 470 msec

11. Proefpersoon moet een adequate leverfunctie hebben, zoals blijkt uit:

    • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (≤ 3,0 × ULN voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert)
    • Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
    • Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn en/of een bekende botziekte aanwezig is)
    • Geen bekende poortadertrombose

12. Proefpersoon moet een adequate nierfunctie hebben, zoals blijkt uit:

    • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 50 ml/min (gebaseerd op een eigentijdse, algemeen aanvaarde en klinisch toepasbare vergelijking die de glomerulaire filtratiesnelheid schat of een maat voor de glomerulaire filtratiesnelheid [bijv. Chronische Nierziekte Epidemiologie Samenwerking (CKD-EPI)])

13. De proefpersoon moet een adequate hematologische functie hebben, zoals blijkt uit:

    • Hemoglobine ≥ 8 g/dl (transfusies van rode bloedcellen [RBC] om dit niveau te bereiken zijn toegestaan ​​tot 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel en de criteria voor volledig bloedbeeld [CBC] om in aanmerking te komen worden bevestigd binnen 24 uur na de eerste studiedosis .)
    • Witte bloedcellen (WBC's) ≥ 2,0 × 109/L
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
    • Bloedplaatjes > 50 × 109/L (Transfusies om dit niveau te bereiken zijn toegestaan ​​tot 72 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.)

14. De proefpersoon moet een adequate stollingsfunctie hebben, zoals blijkt uit:

    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN als er geen antistollingstherapie wordt gegeven.

    Opmerking: Voor proefpersonen die anticoagulantia gebruiken, zijn uitzonderingen op deze parameters toegestaan ​​als ze binnen het beoogde of verwachte bereik voor hun therapeutisch gebruik vallen. Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis hebben van klinisch significante actieve bloedingen (binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) of een pathologische aandoening die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengt (bijvoorbeeld een tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn of bekende slokdarmspataderen).

15. De timingvereisten met betrekking tot eerdere therapie en chirurgie zijn als volgt:

    • Er moeten ten minste 2 weken of ten minste 5 halfwaardetijden zijn verstreken, welke van de twee het kortst is, sinds de toediening van de laatste dosis van een eerdere antikankertherapie (inclusief onderzoeksgeneesmiddelen).
    • Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle klinisch relevante effecten van een grote operatie, laparoscopische procedure of significant traumatisch letsel. Opmerking: Plaatsing van de centrale lijn, plaatsing van de subcutane poort, kernbiopsie, fijne naaldaspiratie en beenmergbiopsie/-aspiratie worden niet als grote operaties beschouwd.
    • Voor proefpersonen die binnen 2 weken na de start van de studie bestralingstherapie hebben gekregen, moet de gezondheidstoestand naar de mening van de onderzoeker zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde van vóór de bestralingstherapie en/of voldoende zijn voor de start van de studie. Bestralingstherapie kan geen doellaesies omvatten, tenzij goedgekeurd door de sponsor.
16. Klinisch significante toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie moet ongeveer 14 dagen vóór aanvang van de studie zijn teruggekeerd naar ≤ Graad 1 door CTCAE. Uitzonderingen zijn onder meer alopecia graad 2 en andere toxiciteiten van graad 2 waarvan door de onderzoeker is vastgesteld dat ze stabiel en onomkeerbaar zijn, en andere goed gecontroleerde/stabiele toxiciteiten, met goedkeuring van de sponsor.

17. Vrouwelijke proefpersonen moeten zijn:

    • Postmenopauzaal, gedefinieerd als ten minste 12 maanden na het stoppen van de menstruatie (zonder alternatieve medische oorzaak); of
    • Permanent steriel na gedocumenteerde hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders of het hebben van een mannelijke partner met vasectomie of het hebben van een vrouwelijke partner zoals bevestigd door de proefpersoon; of
    • Niet-zwanger, niet-borstvoedend, en indien seksueel actief, hebben ingestemd met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (d.w.z. hormonale anticonceptiva geassocieerd met ovulatieremming of intra-uterien apparaat [IUD], of intra-uteriene hormoonafgiftesysteem [IUS], of seksuele onthouding ) vanaf het screeningsbezoek tot 187 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Mannelijke proefpersonen moeten een gedocumenteerde vasectomie hebben ondergaan of, als ze seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met hun partners die zwanger kunnen worden (d.w.z. hormonale anticonceptiva geassocieerd met de remming van ovulatie of spiraaltje, of spiraaltje, of seksuele onthouding) vanaf screening tot 97 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen gedurende deze periode geen sperma te doneren.

Uitsluitingscriteria:

1. De proefpersoon (of ouder of wettelijke voogd, indien van toepassing) is niet in staat om geïnformeerde toestemming te geven (of toestemming, indien van toepassing) en/of om de protocolvereisten te volgen.
2. Proefpersoon heeft een andere maligniteit die de diagnose en/of behandeling van tumoren met SS/SMARCB1-verlies en/of interpretatie van uitkomstresultaten kan verstoren.
3. Proefpersoon heeft een actieve ernstige infectie die systemische therapie vereist. De proefpersoon mag zich inschrijven zodra de vereiste antibiotica- en/of antischimmeltherapie is voltooid en/of is vastgesteld dat de infectie onder controle is.
4. Proefpersoon heeft actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infecties; proefpersonen met een aanhoudende virale respons op HCV-behandeling of immuniteit tegen eerdere HBV-infectie zijn toegestaan. Proefpersoon heeft bekende positieve resultaten van antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of een aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) gerelateerde ziekte; proefpersonen met CD4+ T-celaantallen ≥ 350 cellen/µL zijn toegestaan, evenals proefpersonen die in de afgelopen 12 maanden geen aan aids gerelateerde ziekte hebben gehad.
5. Proefpersoon heeft een ongecontroleerde gelijktijdige medische ziekte en/of psychiatrische ziekte/sociale situatie die naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's kan veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kan brengen.
6. Proefpersoon heeft klinisch significante of toenemende doses systemische steroïdtherapie nodig voor acute ziekte (stabiele doses voor gecontroleerde chronische ziekte of symptomen zijn toegestaan) of enige andere systemische immunosuppressieve medicatie. Stabiele doses van systemische immunosuppressiva kunnen worden toegestaan ​​met goedkeuring van de Sponsor. Lokale of gerichte therapieën met steroïden en immunosuppressiva (bijv. geïnhaleerde of lokale steroïden) zijn aanvaardbaar. Zie Uitsluitingscriterium 7 voor details over steroïden in de setting van een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS).

7. Proefpersonen met bekende CZS-metastasen worden alleen toegelaten onder de volgende voorwaarden: Hersenmetastasen moeten ongeveer 2 maanden stabiel zijn sinds afronding van de meest recente CZS-gerichte interventie. De proefpersoon kan corticosteroïden krijgen zolang de dosis stabiel is of afneemt op het moment van aanvang van het onderzoek. Anti-epileptische therapie is toegestaan ​​zolang medicatie niet anderszins wordt uitgesloten en aanvallen onder controle zijn gedurende ongeveer 4 weken sinds de laatste aanpassing van de anti-epileptische medicatie. Proefpersonen met actieve hersenmetastasen en/of leptomeningeale ziekte zijn uitgesloten. Uitzonderingen hierop kunnen van geval tot geval worden gemaakt met goedkeuring van de Sponsor.

   • Dosisescalatiefase: proefpersonen met bekende CZS-metastasen die aan de bovenstaande voorwaarden voldoen, mogen zich inschrijven voor dosisescalatie.
   • Arm 1 en Arm 3 (dosisuitbreidingsfase): proefpersonen met bekende of vermoedelijke CZS-metastasen zijn uitgesloten van arm 1 en arm 3.
   • Arm 2 (dosisuitbreidingsfase): proefpersonen met CZS-metastasen die aan de bovenstaande voorwaarden voldoen, mogen zich inschrijven in arm 2.
8. Proefpersoon heeft een bekende overgevoeligheid voor componenten van FHD-609.
9. Proefpersoon is eerder blootgesteld aan een BRD9 degrader.
10. Proefpersoon neemt deel aan andere klinische onderzoeken. Uitzonderingen zijn onder meer deelname aan observationele of niet-therapeutische klinische onderzoeken.