FHD-609 hos patienter med avancerad synovial sarkom eller avancerade SMARCB1-förlusttumörer

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonen måste vara ≥ 18 eller ≥ 16 år med en minsta kroppsvikt på 50 kg.

2. Försökspersonen måste ha diagnosen SS eller en SMARCB1-förlusttumör:

   • SS:

   - Bevis på SS18-SSX omarrangemang och/eller en bekräftad patologisk diagnos av SS måste finnas tillgängliga.

   Kan vara behandlingsnaiv eller tidigare behandlad (se definition nedan)

   • SMARCB1-förlust tumör:

   • En solid tumör som främst kännetecknas av SMARCB1-förlust (t.ex. maligna rhabdoida tumörer, epiteloid sarkom, dåligt differentierat kordom) Dokumentation av bialleliska SMARCB1-förändringar och/eller motsvarande proteinförlust, och/eller en bekräftad patologisk diagnos av en solid tumör som primärt kännetecknas av SMARCB1-förlust , måste finnas tillgänglig.
   • Andra solida tumörer med SMARCB1-förlust. Dokumentation av bialleliska SMARCB1-förändringar och/eller motsvarande proteinförlust måste finnas tillgänglig.

   Obs: Inklusionskriterium 15 tillhandahåller tidskrav för tidigare terapi.

3. Försökspersonen måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1, definierad som minst 1 lesion som kan mätas exakt i minst 1 dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 10 mm med skjutmått och/eller CT-skanning. Mätbara lesioner kan inte ha genomgått någon lokal behandling eller strålning såvida inte lesionen har fortskridit efter behandlingen och inte heller kan någon lokal behandling eller strålning som involverar mätbara lesioner förväntas. Undantag från kraven för mätbar sjukdom kan göras i diskussion med sponsorn.
4. Subjektet eller hans/hennes förälder eller vårdnadshavare (i tillämpliga fall) måste kunna förstå och vara villig att underteckna ett informerat samtycke och, i tillämpliga fall, måste subjektet underteckna samtyckesformuläret.
5. Försökspersonen måste vara villig och kunna följa schemalagda studiebesök och behandlingsplaner.
6. Försökspersonen måste vara villig att genomgå alla studieprocedurer (biopsier vid baslinjen, minst 1 behandlingstillfälle och vid EOT [såvida det inte är kontraindicerat på grund av medicinsk risk; andra undantag från detta är efter sponsorns bedömning]), laboratorietester och bildbehandling ungefär var 8:e (eller 12:e) vecka oberoende av dosförseningar, avbrott och/eller minskningar.

7. Försökspersonen måste ha ett ECOG PS på ≤ 2.

   • Arm 2 (dosexpansionsfas): Försökspersonen måste ha ett ECOG PS på ≤ 3

8. Försökspersonen måste ha en förväntad livslängd på ≥ 3 månader.

   • Arm 2 (dosexpansionsfas): Försökspersonen måste ha en förväntad livslängd på ≥ 2 månader

9. Försökspersonen måste ha adekvat venåtkomst för intravenös läkemedelsadministrering och bloduppsamling.

10. Försökspersonen måste ha adekvat hjärtfunktion, vilket framgår av:

    • LVEF på ≥ 40 % med ECHO. Andra metoder för att utvärdera LVEF kan utföras enligt institutionell praxis.
    • Korrigerat QT-intervall (QTc) med Fridericias formel (QTcF) < 470 ms

11. Försökspersonen måste ha adekvat leverfunktion, vilket framgår av:

    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) (≤ 3,0 × ULN för patienter med Gilberts syndrom)
    • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN om levermetastaser finns)
    • Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN om levermetastaser förekommer och/eller känd bensjukdom finns)
    • Ingen känd portalventrombos

12. Försökspersonen måste ha adekvat njurfunktion, vilket framgår av:

    • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 50 mL/min (baserat på en modern, allmänt accepterad och kliniskt tillämplig ekvation som uppskattar glomerulär filtrationshastighet eller ett mått på glomerulär filtrationshastighet [t.ex. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)])

13. Försökspersonen måste ha adekvat hematologisk funktion, vilket framgår av:

    • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (transfusioner av röda blodkroppar [RBC] för att uppnå denna nivå kommer att tillåtas upp till 7 dagar före start av studieläkemedlet och fullständigt blodvärde [CBC] kriterier för berättigande bekräftas inom 24 timmar efter den första studiedosen .)
    • Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
    • Trombocyter > 50 × 109/L (Transfusioner för att uppnå denna nivå kommer att tillåtas upp till 72 timmar före start av studieläkemedlet.)

14. Försökspersonen måste ha adekvat koagulationsfunktion, vilket framgår av:

    • Internationell normaliserad ratio (INR) ≤ 1,5 eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN och partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN om du inte får antikoaguleringsbehandling.

    Obs: För försökspersoner på antikoagulantia är undantag från dessa parametrar tillåtna om de ligger inom det avsedda eller förväntade intervallet för deras terapeutiska användning. Deltagarna får inte ha någon historia av kliniskt signifikant aktiv blödning (inom 14 dagar efter första dosen av studieläkemedlet) eller patologiskt tillstånd som medför hög risk för blödning (till exempel tumör som involverar stora kärl eller kända matstrupsvaricer).

15. Tidskrav med avseende på tidigare terapi och operation är följande:

    • Minst 2 veckor eller minst 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit efter administrering av den sista dosen av någon tidigare anticancerterapi (inklusive prövningsmedel).
    • Försökspersoner måste återhämta sig från alla kliniskt relevanta effekter av större operationer, laparoskopiska ingrepp eller betydande traumatisk skada. Obs: Centrallinjeplacering, subkutan portplacering, kärnbiopsi, finnålsaspiration och benmärgsbiopsi/aspiration anses inte vara större operationer.
    • För försökspersoner som har fått strålbehandling inom 2 veckor efter studiestart måste hälsotillståndet ha återgått till baslinjen före strålbehandling och/eller vara adekvat för studiestart, enligt utredarens uppfattning. Strålbehandling kan inte involvera målskador om de inte godkänts av sponsorn.
16. Kliniskt signifikant toxicitet relaterad till tidigare behandling måste ha återgått till ≤ grad 1 av CTCAE cirka 14 dagar före studiestart. Undantag inkluderar grad 2 alopeci och andra grad 2 toxiciteter som fastställts vara stabila och irreversibla av utredaren, och andra välkontrollerade/stabila toxiciteter, med godkännande av sponsorn.

17. Kvinnliga ämnen måste vara:

    • Postmenopausal, definierad som minst 12 månader efter menstruationsupphörande (utan annan medicinsk orsak); eller
    • Permanent steril efter dokumenterad hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller äggledarligation eller med en manlig partner med vasektomi eller med en kvinnlig partner som bekräftats av försökspersonen; eller
    • Icke-gravida, icke ammande, och om sexuellt aktiv har gått med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (dvs. hormonella preventivmedel förknippade med hämning av ägglossning eller intrauterin enhet [IUD], eller intrauterint hormonfrisättande system [IUS] eller sexuell abstinens ) från screeningbesök till 187 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
18. Manliga försökspersoner måste ha dokumenterad vasektomi eller om de är sexuellt aktiva måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod med sina fertila partner (dvs. hormonella preventivmedel förknippade med hämning av ägglossning eller spiral, eller spiral, eller sexuell avhållsamhet) från screening till och med 97 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från att donera spermier under denna tidsperiod.

Exklusions kriterier:

1. Subjektet (eller förälder eller vårdnadshavare, i förekommande fall) kan inte ge informerat samtycke (eller samtycke, i förekommande fall) och/eller följa protokollets krav.
2. Personen har annan malignitet som kan störa diagnosen och/eller behandlingen av SS/SMARCB1-förlusttumörer och/eller tolkning av resultatresultat.
3. Patienten har en aktiv allvarlig infektion som kräver systemisk terapi. Försökspersonen tillåts anmäla sig när eventuell antibiotika- och/eller svampdödande behandling har slutförts och/eller infektion har fastställts vara kontrollerad.
4. Försökspersonen har infektioner med aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV); försökspersoner med ett ihållande viralt svar på HCV-behandling eller immunitet mot tidigare HBV-infektion kommer att tillåtas. Försökspersonen har känt positiva resultat av antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom; försökspersoner med CD4+ T-cellstal ≥ 350 celler/µL kommer att tillåtas, liksom försökspersoner som inte har haft en AIDS-relaterad sjukdom under de senaste 12 månaderna.
5. Försökspersonen har en okontrollerad samtidig medicinsk sjukdom och/eller psykiatrisk sjukdom/social situation som enligt utredaren kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet.
6. Försökspersonen behöver kliniskt signifikanta eller ökande doser av systemisk steroidbehandling för akut sjukdom (stabila doser för kontrollerad kronisk sjukdom eller symtom är tillåtna) eller någon annan systemisk immunsuppressiv medicin. Stabila doser av systemiska immunsuppressiva läkemedel kan tillåtas med sponsorgodkännande. Lokala eller riktade steroid- och immunsuppressiva terapier (t.ex. inhalerade eller topikala steroider) är acceptabla. Se uteslutningskriterium 7 för detaljer om steroider vid sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS).

7. Patienter med kända CNS-metastaser är endast tillåtna under följande förhållanden: Hjärnmetastaser måste ha varit stabila i cirka 2 månader sedan den senaste CNS-riktade interventionen avslutades. Försökspersonen kan få kortikosteroider så länge som dosen är stabil eller minskar vid tidpunkten för studiestart. Antiepileptisk terapi är tillåten så länge som mediciner inte utesluts på annat sätt och anfallen har kontrollerats i cirka 4 veckor sedan den senaste antiepileptiska medicinjusteringen. Patienter med aktiva hjärnmetastaser och/eller leptomeningeal sjukdom är exkluderade. Undantag från detta kan göras från fall till fall med godkännande av sponsor.

   • Doseskaleringsfas: Försökspersoner med kända CNS-metastaser som uppfyller ovanstående villkor tillåts anmäla sig till dosökning.
   • Arm 1 och arm 3 (dosexpansionsfas): Patienter med kända eller misstänkta CNS-metastaser är exkluderade från arm 1 och arm 3.
   • Arm 2 (dosexpansionsfas): Försökspersoner med CNS-metastaser som uppfyller ovanstående villkor får registreras i arm 2.
8. Personen har känd överkänslighet mot komponenter i FHD-609.
9. Försökspersonen har tidigare exponerats för en BRD9-nedbrytare.
10. Försökspersonen deltar i alla andra kliniska prövningar. Undantag inkluderar deltagande i observationella eller icke-terapeutiska kliniska prövningar.