FHD-609 in soggetti con sarcoma sinoviale avanzato o tumori con perdita SMARCB1 avanzata

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto deve avere un'età ≥ 18 o ≥ 16 anni con un peso corporeo minimo di 50 kg.

2. Il soggetto deve avere una diagnosi di SS o di tumore con perdita di SMARCB1:

   • SS:

   - Devono essere disponibili prove del riarrangiamento SS18-SSX e/o una diagnosi patologica confermata di SS.

   Può essere naïve al trattamento o trattato in precedenza (vedere la definizione di seguito)

   • Tumore con perdita di SMARCB1:

   • Un tumore solido caratterizzato principalmente da perdita di SMARCB1 (p. es., tumori rabdoidi maligni, sarcoma epitelioide, cordoma scarsamente differenziato) Documentazione di alterazioni bialleliche di SMARCB1 e/o corrispondente perdita di proteine ​​e/o diagnosi patologica confermata di tumore solido caratterizzato principalmente da perdita di SMARCB1 , deve essere disponibile.
   • Altri tumori solidi con perdita di SMARCB1. Deve essere disponibile la documentazione delle alterazioni bialleliche di SMARCB1 e/o della corrispondente perdita di proteine.

   Nota: il criterio di inclusione 15 fornisce i requisiti temporali per la terapia precedente.

3. Il soggetto deve avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1, definita come almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con calibri e/o TAC. Le lesioni misurabili non possono essere state sottoposte ad alcun trattamento locale o radiazione a meno che la lesione non sia progredita dopo il trattamento né si può prevedere alcun trattamento locale o radiazione che comporti lesioni misurabili. Eccezioni ai requisiti per la malattia misurabile possono essere fatte in discussione con lo sponsor.
4. Il soggetto o il suo genitore o tutore legale (se applicabile) deve essere in grado di comprendere ed essere disposto a firmare un consenso informato e, se applicabile, il soggetto deve firmare il modulo di assenso.
5. Il soggetto deve essere disposto e in grado di rispettare le visite di studio programmate e i piani di trattamento.
6. Il soggetto deve essere disposto a sottoporsi a tutte le procedure dello studio (biopsie al basale, almeno 1 in trattamento e alla fine del trattamento [a meno che controindicato a causa di rischio medico; altre eccezioni sono a discrezione dello Sponsor]), test di laboratorio e imaging circa ogni 8 (o 12) settimane indipendentemente da ritardi, interruzioni e/o riduzioni della dose.

7. Il soggetto deve avere un PS ECOG di ≤ 2.

   • Braccio 2 (fase di espansione della dose): il soggetto deve avere un ECOG PS di ≤ 3

8. Il soggetto deve avere un'aspettativa di vita di ≥ 3 mesi.

   • Braccio 2 (fase di espansione della dose): il soggetto deve avere un'aspettativa di vita di ≥ 2 mesi

9. Il soggetto deve disporre di un accesso venoso adeguato per la somministrazione di farmaci per via endovenosa e il prelievo di sangue.

10. Il soggetto deve avere una funzione cardiaca adeguata come evidenziato da:

    • LVEF di ≥ 40% da ECHO. Altri metodi di valutazione della LVEF possono essere eseguiti secondo la pratica istituzionale.
    • Intervallo QT corretto (QTc) utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) < 470 msec

11. Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

    • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (≤ 3,0 × ULN per soggetti con sindrome di Gilbert)
    • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN se sono presenti metastasi epatiche)
    • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN se sono presenti metastasi epatiche e/o è presente una malattia ossea nota)
    • Nessuna trombosi della vena porta nota

12. Il soggetto deve avere una funzione renale adeguata come evidenziato da:

    • Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 50 mL/min (basata su un'equazione contemporanea, ampiamente accettata e clinicamente applicabile che stima la velocità di filtrazione glomerulare o una misura della velocità di filtrazione glomerulare [ad es. Collaborazione epidemiologica delle malattie renali croniche (CKD-EPI)])

13. Il soggetto deve avere un'adeguata funzione ematologica come evidenziato da:

    • Emoglobina ≥ 8 g/dL (Le trasfusioni di globuli rossi [RBC] per raggiungere questo livello saranno consentite fino a 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio e i criteri di emocromo completo [CBC] per l'idoneità saranno confermati entro 24 ore dalla prima dose dello studio .)
    • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
    • Piastrine > 50 × 109/L (le trasfusioni per raggiungere questo livello saranno consentite fino a 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio).

14. Il soggetto deve avere un'adeguata funzione di coagulazione come evidenziato da:

    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 × ULN se non in terapia anticoagulante.

    Nota: per i soggetti che assumono anticoagulanti, sono consentite eccezioni a questi parametri se rientrano nell'intervallo previsto o previsto per il loro uso terapeutico. I partecipanti non devono avere una storia di sanguinamento attivo clinicamente significativo (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio) o condizione patologica che comporti un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, tumore che coinvolge i vasi principali o varici esofagee note).

15. I requisiti temporali rispetto alla terapia e alla chirurgia precedenti sono i seguenti:

    • Devono essere trascorse almeno 2 settimane o almeno 5 emivite, qualunque sia la più breve, dalla somministrazione dell'ultima dose di qualsiasi precedente terapia antitumorale (compresi gli agenti sperimentali).
    • I soggetti devono essere guariti da qualsiasi effetto clinicamente rilevante di chirurgia maggiore, procedura laparoscopica o lesione traumatica significativa. Nota: il posizionamento della linea centrale, il posizionamento del port sottocutaneo, la biopsia del nucleo, l'aspirazione con ago sottile e la biopsia/aspirazione del midollo osseo non sono considerati interventi chirurgici importanti.
    • Per i soggetti che hanno ricevuto la radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dello studio, lo stato di salute deve essere tornato al basale pre-radioterapia e/o essere adeguato per l'inizio dello studio, secondo il parere dello sperimentatore. La radioterapia non può comportare lesioni bersaglio se non approvata dallo Sponsor.
16. La tossicità clinicamente significativa correlata alla terapia precedente deve essere tornata a ≤ Grado 1 secondo CTCAE entro circa 14 giorni prima dell'inizio dello studio. Le eccezioni includono l'alopecia di grado 2 e altre tossicità di grado 2 determinate come stabili e irreversibili dallo sperimentatore e altre tossicità ben controllate/stabili, con l'approvazione dello sponsor.

17. I soggetti di sesso femminile devono essere:

    • Postmenopausa, definita come almeno 12 mesi dopo la cessazione delle mestruazioni (senza una causa medica alternativa); o
    • Sterilità permanente dopo isterectomia documentata, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube o avere un partner maschile con vasectomia o avere una partner femminile come affermato dal soggetto; o
    • Non gravide, non allattate e se sessualmente attive hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. contraccettivi ormonali associati all'inibizione dell'ovulazione o dispositivo intrauterino [IUD], o sistema di rilascio ormonale intrauterino [IUS], o astinenza sessuale ) dalla visita di screening fino a 187 giorni dopo la dose finale del farmaco oggetto dello studio.
18. I soggetti di sesso maschile devono avere una vasectomia documentata o, se sessualmente attivi, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace con i loro partner in età fertile (ad esempio, contraccettivi ormonali associati all'inibizione dell'ovulazione o IUD, o IUS o astinenza sessuale) dallo Screening fino al 97 giorni dopo la dose finale del farmaco oggetto dello studio. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal donare sperma durante questo periodo di tempo.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto (o genitore o tutore legale, se applicabile) non è in grado di fornire il consenso informato (o assenso, se applicabile) e/o di seguire i requisiti del protocollo.
2. Il soggetto ha altri tumori maligni che possono interferire con la diagnosi e/o il trattamento dei tumori con perdita di SS/SMARCB1 e/o l'interpretazione dei risultati dei risultati.
3. Il soggetto ha un'infezione grave attiva che richiede una terapia sistemica. Il soggetto è autorizzato ad arruolarsi una volta completata la terapia antibiotica e/o antimicotica richiesta e/o si determina che l'infezione deve essere controllata.
4. Il soggetto ha infezioni attive da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV); saranno ammessi soggetti con una risposta virale sostenuta al trattamento per l'HCV o immunità a una precedente infezione da HBV. Il soggetto ha risultati positivi agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o una malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS); saranno ammessi soggetti con conta di linfociti T CD4+ ≥ 350 cellule/µL, così come soggetti che non hanno avuto una malattia correlata all'AIDS negli ultimi 12 mesi.
5. Il soggetto ha una malattia medica concomitante incontrollata e/o una malattia psichiatrica/situazione sociale che, a parere dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo.
6. Il soggetto richiede dosi clinicamente significative o crescenti di terapia steroidea sistemica per malattia acuta (sono consentite dosi stabili per malattia o sintomi cronici controllati) o qualsiasi altro farmaco immunosoppressivo sistemico. Dosi stabili di farmaci immunosoppressori sistemici possono essere consentite con l'approvazione dello Sponsor. Sono accettabili steroidi locali o mirati e terapie immunosoppressive (p. es., steroidi inalatori o topici). Vedere il criterio di esclusione 7 per i dettagli sugli steroidi nel contesto della malattia del sistema nervoso centrale (SNC).

7. I soggetti con metastasi note del SNC sono ammessi solo nelle seguenti condizioni: Le metastasi cerebrali devono essere rimaste stabili per circa 2 mesi dal completamento dell'ultimo intervento diretto al SNC. Il soggetto può ricevere corticosteroidi fintanto che la dose è stabile o in diminuzione al momento dell'ingresso nello studio. La terapia antiepilettica è consentita a condizione che i farmaci non siano altrimenti esclusi e le convulsioni siano state controllate per circa 4 settimane dall'ultimo aggiustamento del farmaco antiepilettico. Sono esclusi i soggetti con metastasi cerebrali attive e/o malattia leptomeningea. Eccezioni a questo possono essere fatte caso per caso con l'approvazione dello Sponsor.

   • Fase di aumento della dose: i soggetti con metastasi note del SNC che soddisfano le condizioni di cui sopra possono iscriversi all'aumento della dose.
   • Braccio 1 e Braccio 3 (fase di espansione della dose): i soggetti con metastasi del SNC note o sospette sono esclusi dal Braccio 1 e dal Braccio 3.
   • Braccio 2 (fase di espansione della dose): i soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale che soddisfano le condizioni di cui sopra possono iscriversi al braccio 2.
8. Il soggetto ha ipersensibilità nota ai componenti di FHD-609.
9. Il soggetto ha avuto una precedente esposizione a un degradatore BRD9.
10. Il soggetto sta partecipando a qualsiasi altra sperimentazione clinica. Le eccezioni includono la partecipazione a studi clinici osservazionali o non terapeutici.