FHD-609 u pacientů s pokročilým synoviálním sarkomem nebo pokročilými nádory se ztrátou SMARCB1

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí být ve věku ≥ 18 nebo ≥ 16 let s minimální tělesnou hmotností 50 kg.

2. Subjekt musí mít diagnózu SS nebo nádor se ztrátou SMARCB1:

   • SS:

   - Musí být k dispozici důkaz o přeuspořádání SS18-SSX a/nebo potvrzená patologická diagnóza SS.

   Může být léčba naivní nebo dříve léčená (viz definice níže)

   • Nádor se ztrátou SMARCB1:

   • Solidní nádor primárně charakterizovaný ztrátou SMARCB1 (např. maligní rhabdoidní tumory, epitelioidní sarkom, špatně diferencovaný chordom) Dokumentace bialelických změn SMARCB1 a/nebo odpovídající ztráty proteinu a/nebo potvrzená patologická diagnóza solidního tumoru primárně charakterizovaného ztrátou SMARCB1 , musí být dostupný.
   • Jiné solidní nádory se ztrátou SMARCB1. Musí být k dispozici dokumentace bialelických změn SMARCB1 a/nebo odpovídající ztráty proteinu.

   Poznámka: Kritérium zařazení 15 poskytuje požadavky na načasování předchozí terapie.

3. Subjekt musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1, definované jako alespoň 1 léze, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako ≥ 10 mm pomocí posuvného měřítka a/nebo CT skenu. Měřitelné léze nemohly podstoupit žádnou lokální léčbu nebo ozařování, pokud léze po léčbě neprogredovala, ani nelze předpokládat žádnou lokální léčbu nebo ozařování zahrnující měřitelné léze. Výjimky z požadavků na měřitelné onemocnění mohou být učiněny po projednání se zadavatelem.
4. Subjekt nebo jeho/její rodič nebo zákonný zástupce (pokud je to možné) musí být schopen porozumět informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat, a pokud je to možné, subjekt musí podepsat formulář souhlasu.
5. Subjekt musí být ochoten a schopen dodržovat plánované studijní návštěvy a plány léčby.
6. Subjekt musí být ochoten podstoupit všechny studijní postupy (biopsie na začátku, alespoň 1 při léčbě a při EOT [pokud není kontraindikováno z důvodu zdravotního rizika; další výjimky z tohoto jsou na uvážení sponzora]), laboratorní testování a zobrazování přibližně každých 8 (nebo 12) týdnů bez ohledu na zpoždění, přerušení a/nebo snížení dávky.

7. Subjekt musí mít ECOG PS ≤ 2.

   • Rameno 2 (fáze expanze dávky): Subjekt musí mít ECOG PS ≤ 3

8. Subjekt musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce.

   • Rameno 2 (fáze rozšíření dávky): Subjekt musí mít očekávanou délku života ≥ 2 měsíce

9. Subjekt musí mít adekvátní žilní přístup pro IV podávání léku a odběr krve.

10. Subjekt musí mít adekvátní srdeční funkci, o čemž svědčí:

    • LVEF ≥ 40 % podle ECHO. Jiné metody hodnocení LVEF mohou být prováděny podle institucionální praxe.
    • Opravený QT interval (QTc) pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) < 470 ms

11. Subjekt musí mít adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí:

    • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (≤ 3,0 × ULN pro subjekty s Gilbertovým syndromem)
    • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
    • Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy a/nebo je přítomno známé onemocnění kostí)
    • Žádná známá trombóza portální žíly

12. Subjekt musí mít adekvátní renální funkce, o čemž svědčí:

    • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 50 ml/min (na základě současné, široce uznávané a klinicky použitelné rovnice, která odhaduje rychlost glomerulární filtrace nebo míru glomerulární filtrace [např. Spolupráce na epidemiologii chronických onemocnění ledvin (CKD-EPI)])

13. Subjekt musí mít adekvátní hematologické funkce, o čemž svědčí:

    • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transfuze červených krvinek [RBC] k dosažení této hladiny budou povoleny až 7 dní před zahájením podávání studovaného léku a kritéria kompletního krevního obrazu [CBC] pro způsobilost jsou potvrzena do 24 hodin od první dávky ve studii .)
    • Bílé krvinky (WBC) ≥ 2,0 × 109/l
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109/l
    • Krevní destičky > 50 × 109/l (Transfuze k dosažení této hladiny budou povoleny až 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku.)

14. Subjekt musí mít adekvátní koagulační funkci, o čemž svědčí:

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud nedostáváte antikoagulační léčbu.

    Poznámka: U subjektů užívajících antikoagulancia jsou povoleny výjimky z těchto parametrů, pokud jsou v zamýšleném nebo očekávaném rozmezí pro jejich terapeutické použití. Účastníci nesmějí mít v anamnéze klinicky významné aktivní krvácení (během 14 dnů od první dávky studovaného léku) nebo patologický stav, který s sebou nese vysoké riziko krvácení (například nádor zahrnující velké cévy nebo známé jícnové varixy).

15. Požadavky na načasování s ohledem na předchozí terapii a chirurgický zákrok jsou následující:

    • Od podání poslední dávky jakékoli předchozí protinádorové léčby (včetně zkoumaných látek) musí uplynout alespoň 2 týdny nebo alespoň 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
    • Subjekty se musí zotavit z jakýchkoli klinicky relevantních účinků velkého chirurgického zákroku, laparoskopického postupu nebo významného traumatického poranění. Poznámka: Umístění centrální linky, umístění subkutánního portu, biopsie jádra, aspirace jemnou jehlou a biopsie/aspirace kostní dřeně se nepovažují za velké operace.
    • U subjektů, které podstoupily radiační terapii do 2 týdnů od zahájení studie, se podle názoru zkoušejícího musí zdravotní stav vrátit na výchozí hodnotu před radiační terapií a/nebo být adekvátní pro zahájení studie. Radiační terapie nemůže zahrnovat cílové léze, pokud není schválena sponzorem.
16. Klinicky významná toxicita související s předchozí terapií se musí vrátit na ≤ stupeň 1 podle CTCAE přibližně 14 dní před zahájením studie. Mezi výjimky patří alopecie 2. stupně a další toxicity 2. stupně, které zkoušející určil jako stabilní a nevratné, a další dobře kontrolované/stabilní toxicity se souhlasem sponzora.

17. Ženské subjekty musí být:

    • Postmenopauza, definovaná jako nejméně 12 měsíců po ukončení menstruace (bez alternativní lékařské příčiny); nebo
    • Trvale sterilní po zdokumentované hysterektomii, bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů nebo mít mužského partnera s vazektomií nebo mít partnerku, jak je potvrzeno subjektem; nebo
    • Netěhotné, nekojící a sexuálně aktivní, které souhlasily s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (tj. hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace nebo nitroděložního tělíska [IUD] nebo nitroděložního systému uvolňujícího hormony [IUS] nebo sexuální abstinence ) od screeningové návštěvy do 187 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
18. Muži musí mít zdokumentovanou vazektomii nebo pokud jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce se svými partnerkami ve fertilním věku (tj. hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace nebo IUD nebo IUS nebo sexuální abstinence) od screeningu do 97 dní po poslední dávce studovaného léku. Muži musí souhlasit s tím, že se během tohoto časového období zdrží darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt (případně rodič nebo zákonný zástupce) není schopen poskytnout informovaný souhlas (nebo souhlas, je-li to relevantní) a/nebo dodržovat požadavky protokolu.
2. Subjekt má jinou malignitu, která může interferovat s diagnózou a/nebo léčbou nádorů se ztrátou SS/SMARCB1 a/nebo interpretací výsledků.
3. Subjekt má aktivní závažnou infekci vyžadující systémovou léčbu. Subjektu je povoleno zapsat se, jakmile byla dokončena jakákoli požadovaná antibiotická a/nebo antimykotická terapie a/nebo bylo zjištěno, že infekce je pod kontrolou.
4. Subjekt má aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV); budou povoleny subjekty s trvalou virovou odpovědí na léčbu HCV nebo imunitou vůči předchozí infekci HBV. Subjekt má známé pozitivní výsledky protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS); budou povoleny subjekty s počtem CD4+ T-buněk ≥ 350 buněk/µl, stejně jako subjekty, které během posledních 12 měsíců neměly onemocnění související s AIDS.
5. Subjekt má nekontrolované souběžné zdravotní onemocnění a/nebo psychiatrické onemocnění/sociální situaci, která by podle názoru zkoušejícího mohla způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu.
6. Subjekt vyžaduje klinicky významné nebo zvyšující se dávky systémové steroidní terapie pro akutní onemocnění (stabilní dávky pro kontrolované chronické onemocnění nebo symptomy jsou povoleny) nebo jakoukoli jinou systémovou imunosupresivní medikaci. Stabilní dávky systémových imunosupresivních léků mohou být povoleny se souhlasem sponzora. Lokální nebo cílené steroidní a imunosupresivní terapie (např. inhalační nebo topické steroidy) jsou přijatelné. Podrobnosti o steroidech při onemocnění centrálního nervového systému (CNS) viz vylučovací kritérium 7.

7. Subjekty se známými metastázami do CNS jsou povoleny pouze za následujících podmínek: Mozkové metastázy musí být stabilní přibližně 2 měsíce od dokončení posledního zásahu řízeného CNS. Subjekt může dostávat kortikosteroidy, pokud je dávka stabilní nebo klesající v době vstupu do studie. Antiepileptická léčba je povolena, pokud není jinak vyloučena medikace a pokud jsou záchvaty kontrolovány přibližně 4 týdny od poslední úpravy antiepileptické medikace. Jedinci s aktivními mozkovými metastázami a/nebo leptomeningeálním onemocněním jsou vyloučeni. Výjimky z tohoto mohou být učiněny případ od případu se souhlasem sponzora.

   • Fáze eskalace dávky: Subjekty se známými metastázami do CNS, které splňují výše uvedené podmínky, se mohou zapsat do eskalace dávky.
   • Rameno 1 a rameno 3 (fáze expanze dávky): Subjekty se známými nebo suspektními metastázami do CNS jsou vyloučeny z ramene 1 a ramene 3.
   • Rameno 2 (Fáze expanze dávky): Subjekty s metastázami do CNS, které splňují výše uvedené podmínky, se mohou zapsat do ramene 2.
8. Subjekt má známou přecitlivělost na složky FHD-609.
9. Subjekt byl předtím vystaven degradátoru BRD9.
10. Subjekt se účastní jakýchkoli jiných klinických studií. Výjimky zahrnují účast na jakýchkoli pozorovacích nebo neterapeutických klinických studiích.