FHD-609 en sujetos con sarcoma sinovial avanzado o tumores avanzados con pérdida de SMARCB1

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe tener ≥ 18 o ≥ 16 años de edad con un peso corporal mínimo de 50 kg.

2. El sujeto debe tener un diagnóstico de SS o un tumor con pérdida de SMARCB1:

   • SS:

   - Debe estar disponible la evidencia del reordenamiento SS18-SSX y/o un diagnóstico patológico confirmado de SS.

   Puede ser sin tratamiento previo o tratado previamente (consulte la definición a continuación)

   • Tumor con pérdida de SMARCB1:

   • Un tumor sólido caracterizado principalmente por pérdida de SMARCB1 (p. ej., tumores rabdoides malignos, sarcoma epitelioide, cordoma pobremente diferenciado) Documentación de alteraciones bialélicas de SMARCB1 y/o pérdida de proteína correspondiente, y/o un diagnóstico patológico confirmado de un tumor sólido caracterizado principalmente por pérdida de SMARCB1 , debe estar disponible.
   • Otros tumores sólidos con pérdida de SMARCB1. Debe estar disponible la documentación de las alteraciones bialélicas de SMARCB1 y/o la pérdida de proteína correspondiente.

   Nota: El criterio de inclusión 15 establece los requisitos de tiempo para la terapia previa.

3. El sujeto debe tener una enfermedad medible según RECIST v1.1, definida como al menos 1 lesión que se puede medir con precisión en al menos 1 dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 10 mm con calibradores y/o tomografía computarizada. Las lesiones medibles no pueden haber sufrido ningún tratamiento local o radiación a menos que la lesión haya progresado después del tratamiento ni se puede anticipar ningún tratamiento local o radiación que involucre lesiones medibles. Se pueden hacer excepciones a los requisitos para la enfermedad medible en discusión con el patrocinador.
4. El sujeto o su padre o tutor legal (cuando corresponda) debe poder comprender y estar dispuesto a firmar un consentimiento informado y, cuando corresponde, el sujeto debe firmar un formulario de asentimiento.
5. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas de estudio programadas y los planes de tratamiento.
6. El sujeto debe estar dispuesto a someterse a todos los procedimientos del estudio (biopsias al inicio, al menos 1 durante el tratamiento y en el EOT [a menos que esté contraindicado debido al riesgo médico; otras excepciones quedan a discreción del patrocinador]), pruebas de laboratorio e imágenes aproximadamente cada 8 (o 12) semanas, independientemente de los retrasos, interrupciones y/o reducciones de la dosis.

7. El sujeto debe tener un ECOG PS de ≤ 2.

   • Brazo 2 (Fase de Expansión de Dosis): El sujeto debe tener un ECOG PS de ≤ 3

8. El sujeto debe tener una esperanza de vida de ≥ 3 meses.

   • Brazo 2 (Fase de Expansión de Dosis): El sujeto debe tener una expectativa de vida de ≥ 2 meses

9. El sujeto debe tener un acceso venoso adecuado para la administración de fármacos por vía intravenosa y la extracción de sangre.

10. El sujeto debe tener una función cardíaca adecuada como lo demuestra:

    • FEVI ≥ 40% por ECHO. Se pueden realizar otros métodos de evaluación de la FEVI de acuerdo con la práctica institucional.
    • Intervalo QT corregido (QTc) utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) < 470 ms

11. El sujeto debe tener una función hepática adecuada como lo demuestra:

    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) (≤ 3,0 × LSN para sujetos con síndrome de Gilbert)
    • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN si hay metástasis hepáticas)
    • Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN si hay metástasis hepáticas y/o enfermedad ósea conocida)
    • No se conoce trombosis de la vena porta

12. El sujeto debe tener una función renal adecuada como lo demuestra:

    • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 50 ml/min (basada en una ecuación contemporánea, ampliamente aceptada y clínicamente aplicable que estima la tasa de filtración glomerular o una medida de la tasa de filtración glomerular [p. Colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI)])

13. El sujeto debe tener una función hematológica adecuada como lo demuestra:

    • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (las transfusiones de glóbulos rojos [RBC] para alcanzar este nivel se permitirán hasta 7 días antes del inicio del fármaco del estudio y los criterios de elegibilidad del hemograma completo [CBC] se confirmarán dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis del estudio) .)
    • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 109/L
    • Plaquetas > 50 × 109/L (Se permitirán transfusiones para alcanzar este nivel hasta 72 horas antes del inicio del fármaco del estudio).

14. El sujeto debe tener una función de coagulación adecuada como lo demuestra:

    • Índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 × ULN si no recibe tratamiento anticoagulante.

    Nota: Para sujetos que toman anticoagulantes, se permiten excepciones a estos parámetros si están dentro del rango previsto o esperado para su uso terapéutico. Los participantes no deben tener antecedentes de sangrado activo clínicamente significativo (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio) o una condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (por ejemplo, un tumor que involucre vasos principales o várices esofágicas conocidas).

15. Los requisitos de tiempo con respecto a la terapia y la cirugía previas son los siguientes:

    • Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o al menos 5 semividas, lo que sea más corto, desde la administración de la última dosis de cualquier tratamiento anticanceroso previo (incluidos los agentes en investigación).
    • Los sujetos deben recuperarse de cualquier efecto clínicamente relevante de una cirugía mayor, un procedimiento laparoscópico o una lesión traumática significativa. Nota: La colocación de una vía central, la colocación de un puerto subcutáneo, la biopsia central, la aspiración con aguja fina y la biopsia/aspiración de médula ósea no se consideran cirugías mayores.
    • En el caso de los sujetos que hayan recibido radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del estudio, el estado de salud debe haber vuelto al valor inicial previo a la radioterapia y/o ser adecuado para el inicio del estudio, según la opinión del investigador. La radioterapia no puede involucrar lesiones específicas a menos que sea aprobada por el Patrocinador.
16. La toxicidad clínicamente significativa relacionada con la terapia anterior debe haber regresado a ≤ Grado 1 según CTCAE aproximadamente 14 días antes del inicio del estudio. Las excepciones incluyen alopecia de Grado 2 y otras toxicidades de Grado 2 determinadas como estables e irreversibles por el Investigador, y otras toxicidades bien controladas/estables, con la aprobación del Patrocinador.

17. Los sujetos femeninos deben ser:

    • Posmenopáusica, definida como al menos 12 meses después del cese de la menstruación (sin una causa médica alternativa); o
    • Permanentemente estéril después de una histerectomía documentada, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas o tener una pareja masculina con vasectomía o tener una pareja femenina según lo afirmado por el sujeto; o
    • No embarazada, no amamantando y si es sexualmente activa habiendo aceptado usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, anticonceptivos hormonales asociados con la inhibición de la ovulación o dispositivo intrauterino [DIU], o sistema intrauterino liberador de hormonas [IUS], o abstinencia sexual ) desde la visita de selección hasta 187 días después de la dosis final del fármaco del estudio.
18. Los sujetos masculinos deben tener una vasectomía documentada o, si son sexualmente activos, deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo con sus parejas en edad fértil (es decir, anticonceptivos hormonales asociados con la inhibición de la ovulación o el DIU o la abstinencia sexual) desde la selección hasta 97 días después de la dosis final del fármaco del estudio. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante este período de tiempo.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto (o padre o tutor legal, cuando corresponda) no puede dar su consentimiento informado (o asentimiento, cuando corresponda) y/o seguir los requisitos del protocolo.
2. El sujeto tiene otra neoplasia maligna que puede interferir con el diagnóstico y/o el tratamiento de los tumores con pérdida de SS/SMARCB1 y/o la interpretación de los resultados.
3. El sujeto tiene una infección grave activa que requiere terapia sistémica. Se permite que el sujeto se inscriba una vez que se haya completado cualquier tratamiento antibiótico y/o antifúngico requerido y/o se haya determinado que la infección está controlada.
4. El sujeto tiene infecciones activas por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC); se permitirán sujetos con una respuesta viral sostenida al tratamiento del VHC o inmunidad a una infección previa por el VHB. El sujeto tiene resultados positivos conocidos de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); se permitirán sujetos con recuentos de células T CD4+ ≥ 350 células/µL, al igual que sujetos que no hayan tenido una enfermedad relacionada con el SIDA en los últimos 12 meses.
5. El sujeto tiene una enfermedad médica concurrente no controlada y/o una enfermedad psiquiátrica/situación social que, en opinión del investigador, podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
6. El sujeto requiere dosis clínicamente significativas o crecientes de terapia con esteroides sistémicos para una enfermedad aguda (se permiten dosis estables para una enfermedad o síntomas crónicos controlados) o cualquier otro medicamento inmunosupresor sistémico. Se pueden permitir dosis estables de medicamentos inmunosupresores sistémicos con la aprobación del Patrocinador. Las terapias con esteroides e inmunosupresores locales o dirigidas (p. ej., esteroides inhalados o tópicos) son aceptables. Consulte el criterio de exclusión 7 para obtener detalles sobre los esteroides en el contexto de una enfermedad del sistema nervioso central (SNC).

7. Los sujetos con metástasis conocidas del SNC solo están permitidos bajo las siguientes condiciones: Las metástasis cerebrales deben haber permanecido estables durante aproximadamente 2 meses desde la finalización de la intervención dirigida al SNC más reciente. El sujeto puede estar recibiendo corticosteroides siempre que la dosis sea estable o disminuya en el momento del ingreso al estudio. La terapia antiepiléptica está permitida siempre que no se excluyan los medicamentos y las convulsiones se hayan controlado durante aproximadamente 4 semanas desde el último ajuste de la medicación antiepiléptica. Se excluyen los sujetos con metástasis cerebrales activas y/o enfermedad leptomeníngea. Se pueden hacer excepciones a esto caso por caso con la aprobación del Patrocinador.

   • Fase de escalada de dosis: los sujetos con metástasis conocidas en el SNC que cumplen las condiciones anteriores pueden inscribirse en la escalada de dosis.
   • Brazo 1 y Brazo 3 (Fase de Expansión de la Dosis): Los sujetos con metástasis del SNC conocidas o sospechadas están excluidos del Brazo 1 y el Brazo 3.
   • Brazo 2 (Fase de expansión de la dosis): Los sujetos con metástasis en el SNC que cumplen las condiciones anteriores pueden inscribirse en el Brazo 2.
8. El sujeto tiene hipersensibilidad conocida a los componentes de FHD-609.
9. El sujeto tiene una exposición previa a un degradador BRD9.
10. El sujeto está participando en cualquier otro ensayo clínico. Las excepciones incluyen la participación en cualquier ensayo clínico observacional o no terapéutico.