FHD-609 hos personer med avansert synovialt sarkom eller avanserte SMARCB1-tapsvulster

Inklusjonskriterier:

1. Personen må være ≥ 18 eller ≥ 16 år med en minimumsvekt på 50 kg.

2. Forsøkspersonen må ha en diagnose av SS eller en SMARCB1-tap svulst:

   • SS:

   - Bevis på SS18-SSX-omorganiseringen og/eller en bekreftet patologisk diagnose av SS må være tilgjengelig.

   Kan være behandlingsnaiv eller tidligere behandlet (se definisjon nedenfor)

   • SMARCB1-tap svulst:

   • En solid svulst primært karakterisert ved SMARCB1-tap (f.eks. ondartede rhabdoide svulster, epiteloid sarkom, dårlig differensiert kordom) Dokumentasjon av bialleliske SMARCB1-endringer og/eller tilsvarende proteintap, og/eller en bekreftet patologisk diagnose av en solid svulst primært preget av SMARCB1-tap , må være tilgjengelig.
   • Andre solide svulster med tap av SMARCB1. Dokumentasjon på bialleliske SMARCB1-endringer og/eller tilsvarende proteintap må være tilgjengelig.

   Merk: Inklusjonskriterium 15 gir tidskrav for tidligere behandling.

3. Personen må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1, definert som minst 1 lesjon som kan måles nøyaktig i minst 1 dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 10 mm med skyvelære og/eller CT-skanning. Målbare lesjoner kan ikke ha gjennomgått noen lokal behandling eller stråling med mindre lesjonen har utviklet seg etter behandlingen, og det kan heller ikke forventes noen lokal behandling eller stråling som involverer målbare lesjoner. Unntak fra kravene til målbar sykdom kan gjøres i samtale med sponsor.
4. Subjektet eller hans/hennes forelder eller juridiske verge (når aktuelt) må kunne forstå og være villig til å signere et informert samtykke, og, når det er aktuelt, må subjektet signere samtykkeskjema.
5. Forsøkspersonen må være villig og i stand til å overholde planlagte studiebesøk og behandlingsplaner.
6. Forsøkspersonen må være villig til å gjennomgå alle studieprosedyrer (biopsier ved baseline, minst 1 etterbehandling og ved EOT [med mindre kontraindisert på grunn av medisinsk risiko; andre unntak fra dette er etter sponsorens skjønn]), laboratorietesting og bildediagnostikk omtrent hver 8. (eller 12.) uke uavhengig av doseforsinkelser, avbrudd og/eller reduksjoner.

7. Emnet må ha en ECOG PS på ≤ 2.

   • Arm 2 (doseutvidelsesfase): Forsøkspersonen må ha en ECOG PS på ≤ 3

8. Forsøkspersonen må ha en forventet levetid på ≥ 3 måneder.

   • Arm 2 (doseutvidelsesfase): Forsøkspersonen må ha en forventet levetid på ≥ 2 måneder

9. Pasienten må ha tilstrekkelig venøs tilgang for intravenøs medikamentadministrasjon og blodprøvetaking.

10. Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig hjertefunksjon som dokumentert av:

    • LVEF på ≥ 40 % ved ECHO. Andre metoder for å evaluere LVEF kan utføres i henhold til institusjonell praksis.
    • Korrigert QT-intervall (QTc) ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) < 470 msek.

11. Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert av:

    • Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (≤ 3,0 × ULN for personer med Gilberts syndrom)
    • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN hvis levermetastaser er tilstede)
    • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN hvis levermetastaser er tilstede og/eller kjent bensykdom er tilstede)
    • Ingen kjent portalvenetrombose

12. Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig nyrefunksjon som dokumentert av:

    • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 50 mL/min (basert på en moderne, allment akseptert og klinisk anvendelig ligning som estimerer glomerulær filtrasjonshastighet eller et mål på glomerulær filtrasjonshastighet [f.eks. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)])

13. Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig hematologisk funksjon som dokumentert av:

    • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (transfusjoner med røde blodlegemer [RBC] for å oppnå dette nivået vil være tillatt opptil 7 dager før start av studiemedikamentet og fullstendig blodtelling [CBC] kriteriene for kvalifisering bekreftes innen 24 timer etter første studiedose .)
    • Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
    • Blodplater > 50 × 109/L (Transfusjoner for å oppnå dette nivået vil være tillatt opptil 72 timer før start av studiemedikamentet.)

14. Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon som dokumentert av:

    • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN dersom du ikke får antikoagulasjonsbehandling.

    Merk: For personer på antikoagulantia er unntak fra disse parameterne tillatt hvis de er innenfor det tiltenkte eller forventede området for terapeutisk bruk. Deltakerne må ikke ha noen historie med klinisk signifikant aktiv blødning (innen 14 dager etter første dose av studiemedikamentet) eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (for eksempel svulst som involverer store kar eller kjente esophageal varices).

15. Tidskrav med hensyn til tidligere terapi og kirurgi er som følger:

    • Minst 2 uker eller minst 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått siden administrering av siste dose av tidligere kreftbehandling (inkludert undersøkelsesmidler).
    • Forsøkspersonene må komme seg fra alle klinisk relevante effekter av større kirurgi, laparoskopisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade. Merk: Plassering av sentrallinje, plassering av subkutan port, kjernebiopsi, finnålsaspirasjon og benmargsbiopsi/aspirasjon regnes ikke som større operasjoner.
    • For forsøkspersoner som har mottatt strålebehandling innen 2 uker etter studiestart, må helsestatus ha returnert til før strålebehandlingens baseline, og/eller være tilstrekkelig for studiestart, etter utrederens oppfatning. Strålebehandling kan ikke involvere mållesjoner med mindre det er godkjent av sponsoren.
16. Klinisk signifikant toksisitet relatert til tidligere behandling må ha returnert til ≤ grad 1 ved CTCAE ca. 14 dager før studiestart. Unntak inkluderer grad 2 alopecia og andre grad 2 toksisiteter som er fastslått å være stabile og irreversible av etterforskeren, og andre godt kontrollerte/stabile toksisiteter, med godkjenning av sponsoren.

17. Kvinnelige fag må være:

    • Postmenopausal, definert som minst 12 måneder etter seponering av menstruasjonen (uten en alternativ medisinsk årsak); eller
    • Permanent steril etter dokumentert hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering eller å ha en mannlig partner med vasektomi eller ha en kvinnelig partner som bekreftet av forsøkspersonen; eller
    • Ikke-gravid, ikke-ammer, og hvis seksuelt aktiv har samtykket til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. hormonelle prevensjonsmidler assosiert med hemming av eggløsning eller intrauterin enhet [IUD], eller intrauterint hormonfrigjørende system [IUS], eller seksuell avholdenhet ) fra screeningbesøk til 187 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
18. Mannlige forsøkspersoner må ha dokumentert vasektomi, eller hvis seksuelt aktive må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode med sine partnere i fertil alder (dvs. hormonelle prevensjonsmidler assosiert med hemming av eggløsning eller spiral, eller spiral, eller seksuell avholdenhet) fra screening til kl. 97 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra å donere sæd i løpet av denne tidsperioden.

Ekskluderingskriterier:

1. Subjektet (eller forelder eller verge, når det er aktuelt) er ikke i stand til å gi informert samtykke (eller samtykke, når det er aktuelt) og/eller følge protokollkrav.
2. Personen har annen malignitet som kan forstyrre diagnostisering og/eller behandling av SS/SMARCB1-tap-tumorer og/eller tolkning av resultatresultater.
3. Personen har en aktiv alvorlig infeksjon som krever systemisk terapi. Forsøkspersonen har tillatelse til å melde seg på når nødvendig antibiotika- og/eller antifungal behandling er fullført og/eller infeksjon er bestemt å være kontrollert.
4. Personen har infeksjoner med aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV); forsøkspersoner med vedvarende viral respons på HCV-behandling eller immunitet mot tidligere HBV-infeksjon vil bli tillatt. Forsøkspersonen har kjent positive resultater av antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom; forsøkspersoner med CD4+ T-celletall ≥ 350 celler/µL vil være tillatt, det samme vil forsøkspersoner som ikke har hatt en AIDS-relatert sykdom i løpet av de siste 12 månedene.
5. Forsøkspersonen har en ukontrollert samtidig medisinsk sykdom og/eller psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som etter etterforskerens oppfatning kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen.
6. Personen trenger klinisk signifikante eller økende doser av systemisk steroidbehandling for akutt sykdom (stabile doser for kontrollert kronisk sykdom eller symptomer er tillatt) eller annen systemisk immunsuppressiv medisin. Stabile doser av systemiske immunsuppressive medisiner kan tillates med sponsorgodkjenning. Lokale eller målrettede steroid- og immunsuppressive terapier (f.eks. inhalerte eller topikale steroider) er akseptable. Se eksklusjonskriterium 7 for detaljer om steroider i forbindelse med sykdommer i sentralnervesystemet (CNS).

7. Personer med kjente CNS-metastaser er kun tillatt under følgende forhold: Hjernemetastaser må ha vært stabile i ca. 2 måneder siden siste CNS-rettede intervensjon ble fullført. Forsøkspersonen kan få kortikosteroider så lenge dosen er stabil eller synkende på tidspunktet for studiestart. Antiepileptisk behandling er tillatt så lenge medisiner ikke på annen måte er utelukket og anfall har vært kontrollert i ca. 4 uker siden siste anti-epileptiske medisinjustering. Personer med aktive hjernemetastaser og/eller leptomeningeal sykdom er ekskludert. Unntak fra dette kan gjøres fra sak til sak med godkjenning av sponsor.

   • Doseeskaleringsfase: Personer med kjente CNS-metastaser som oppfyller vilkårene ovenfor har tillatelse til å melde seg på doseeskalering.
   • Arm 1 og arm 3 (doseutvidelsesfase): Personer med kjente eller mistenkte CNS-metastaser er ekskludert fra arm 1 og arm 3.
   • Arm 2 (doseutvidelsesfase): Pasienter med CNS-metastaser som oppfyller vilkårene ovenfor har tillatelse til å melde seg inn i arm 2.
8. Personen har kjent overfølsomhet overfor komponenter av FHD-609.
9. Personen har tidligere vært utsatt for en BRD9-nedbryter.
10. Forsøkspersonen deltar i andre kliniske studier. Unntak inkluderer deltakelse i observasjons- eller ikke-terapeutiske kliniske studier.