FHD-609 у субъектов с продвинутой синовиальной саркомой или продвинутой опухолью SMARCB1-Loss

Критерии включения:

1. Субъект должен быть ≥ 18 или ≥ 16 лет с минимальной массой тела 50 кг.

2. У субъекта должен быть диагноз СС или опухоль с потерей SMARCB1:

   • SS:

   - Должны быть доступны доказательства реаранжировки SS18-SSX и/или подтвержденный патологический диагноз СС.

   Может быть наивным или ранее леченным (см. определение ниже)

   • Опухоль с потерей SMARCB1:

   • Солидная опухоль, в первую очередь характеризующаяся потерей SMARCB1 (например, злокачественные рабдоидные опухоли, эпителиоидная саркома, низкодифференцированная хордома) Документация о биаллельных изменениях SMARCB1 и/или соответствующей потере белка, и/или подтвержденный гистологический диагноз солидной опухоли, в первую очередь характеризующейся потерей SMARCB1 , должны быть доступны.
   • Другие солидные опухоли с потерей SMARCB1. Должна быть доступна документация о биаллельных изменениях SMARCB1 и/или соответствующей потере белка.

   Примечание. Критерий включения 15 устанавливает требования к срокам предшествующей терапии.

3. Субъект должен иметь измеримое заболевание по RECIST v1.1, определяемое как минимум 1 поражение, которое может быть точно измерено как минимум в 1 измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации) как ≥ 10 мм с помощью штангенциркуля и/или компьютерной томографии. Поддающиеся измерению поражения не могут подвергаться какому-либо местному лечению или облучению, если поражение не прогрессировало после лечения, и нельзя ожидать какого-либо местного лечения или облучения, затрагивающих поддающиеся измерению поражения. Исключения из требований в отношении измеримого заболевания могут быть сделаны по согласованию со спонсором.
4. Субъект или его/ее родитель или законный опекун (если применимо) должны понимать и быть готовыми подписать информированное согласие, и, если применимо, субъект должен подписать форму согласия.
5. Субъект должен быть готов и способен соблюдать запланированные учебные визиты и планы лечения.
6. Субъект должен быть готов пройти все процедуры исследования (биопсии на исходном уровне, по крайней мере 1 во время лечения и в EOT [если нет противопоказаний из-за медицинского риска; другие исключения из этого по усмотрению спонсора]), лабораторные исследования и визуализация примерно каждые 8 ​​(или 12) недель, независимо от задержек, перерывов и/или снижения дозы.

7. Субъект должен иметь ECOG PS ≤ 2.

   • Группа 2 (Фаза увеличения дозы): Субъект должен иметь ECOG PS ≤ 3.

8. Субъект должен иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

   • Группа 2 (фаза увеличения дозы): ожидаемая продолжительность жизни субъекта должна составлять ≥ 2 месяцев.

9. Субъект должен иметь достаточный венозный доступ для внутривенного введения лекарств и забора крови.

10. Субъект должен иметь адекватную сердечную функцию, о чем свидетельствуют:

    • ФВ ЛЖ ≥ 40% по ЭХО. Другие методы оценки ФВЛЖ могут быть выполнены в соответствии с практикой учреждения.
    • Скорректированный интервал QT (QTc) по формуле Фридериции (QTcF) <470 мс

11. У субъекта должна быть адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:

    • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (≤ 3,0 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН (≤ 5,0 × ВГН при наличии метастазов в печени)
    • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3,0 × ВГН (≤ 5,0 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени и/или известное заболевание костей)
    • Неизвестный тромбоз воротной вены

12. Субъект должен иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствуют:

    • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин (на основе современного, широко распространенного и клинически применимого уравнения, которое оценивает скорость клубочковой фильтрации или показатель скорости клубочковой фильтрации [например, Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI)])

13. Субъект должен иметь адекватную гематологическую функцию, о чем свидетельствуют:

    • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (переливание эритроцитов [RBC] для достижения этого уровня будет разрешено не позднее, чем за 7 дней до начала приема исследуемого препарата, и критерии приемлемости полного анализа крови [CBC] подтверждаются в течение 24 часов после первой дозы исследования .)
    • Лейкоциты (лейкоциты) ≥ 2,0 × 109/л
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 × 109/л
    • Тромбоциты > 50 × 109/л (переливание для достижения этого уровня будет разрешено за 72 часа до начала приема исследуемого препарата).

14. Субъект должен иметь адекватную функцию свертывания крови, о чем свидетельствуют:

    • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, если не проводится антикоагулянтная терапия.

    Примечание. Для субъектов, принимающих антикоагулянты, допускаются исключения из этих параметров, если они находятся в пределах предполагаемого или ожидаемого диапазона для их терапевтического использования. У участников не должно быть в анамнезе клинически значимого активного кровотечения (в течение 14 дней после приема первой дозы исследуемого препарата) или патологического состояния, связанного с высоким риском кровотечения (например, опухоли с вовлечением крупных сосудов или известного варикозного расширения вен пищевода).

15. Требования к срокам в отношении предшествующей терапии и хирургического вмешательства следующие:

    • С момента введения последней дозы любой предшествующей противоопухолевой терапии (включая исследуемые препараты) должно пройти не менее 2 недель или не менее 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.
    • Субъекты должны оправиться от любых клинически значимых последствий серьезной хирургической операции, лапароскопической процедуры или значительного травматического повреждения. Примечание. Установка центрального катетера, установка подкожного порта, пункционная биопсия, тонкоигольная аспирация и биопсия/аспирация костного мозга не считаются крупными операциями.
    • По мнению исследователя, у субъектов, получивших лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследования, состояние здоровья должно вернуться к исходному уровню до лучевой терапии и/или быть адекватным для начала исследования. Лучевая терапия не может затрагивать целевые поражения, если только она не одобрена Спонсором.
16. Клинически значимая токсичность, связанная с предшествующей терапией, должна была вернуться к ≤ степени 1 по CTCAE примерно за 14 дней до начала исследования. Исключения включают алопецию степени 2 и другие проявления токсичности степени 2, которые Исследователь определил как стабильные и необратимые, а также другие хорошо контролируемые/стабильные проявления токсичности с одобрения Спонсора.

17. Субъекты женского пола должны быть:

    • Постменопауза, определяемая как минимум 12 месяцев после прекращения менструаций (без альтернативной медицинской причины); или же
    • Постоянная стерильность после задокументированной гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб, или наличие партнера-мужчины с вазэктомией или наличие партнера-женщины по подтверждению субъекта; или же
    • Небеременные, не кормящие грудью и ведущие половую жизнь, давшие согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (например, гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции, или внутриматочная спираль [ВМС], или внутриматочная система, высвобождающая гормон [ВМС], или половое воздержание ) от визита для скрининга до 187 дней после последней дозы исследуемого препарата.
18. Субъекты мужского пола должны иметь документально подтвержденную вазэктомию или, если они ведут активную половую жизнь, должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции со своими партнерами детородного возраста (например, гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции или ВМС, или ВМС, или половое воздержание) от скрининга до 97 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода времени.

Критерий исключения:

1. Субъект (или родитель или законный опекун, если применимо) не может дать информированное согласие (или согласие, если применимо) и/или следовать требованиям протокола.
2. У субъекта имеется другое злокачественное новообразование, которое может помешать диагностике и/или лечению опухолей с потерей SS/SMARCB1 и/или интерпретации результатов исходов.
3. У субъекта активная тяжелая инфекция, требующая системной терапии. Субъекту разрешается зарегистрироваться после того, как будет завершена любая необходимая антибиотикотерапия и/или противогрибковая терапия и/или определено, что инфекция находится под контролем.
4. У субъекта активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV); разрешены субъекты с устойчивым вирусным ответом на лечение ВГС или иммунитетом к предшествующей инфекции ВГВ. Субъект имеет известные положительные результаты на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД); разрешены субъекты с числом CD4+ Т-клеток ≥ 350 клеток/мкл, а также субъекты, у которых не было заболеваний, связанных со СПИДом, в течение последних 12 месяцев.
5. Субъект имеет неконтролируемое сопутствующее медицинское заболевание и/или психическое заболевание/социальную ситуацию, которая, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола.
6. Субъекту требуются клинически значимые или возрастающие дозы системной стероидной терапии при остром заболевании (допускаются стабильные дозы при контролируемом хроническом заболевании или симптомах) или любых других системных иммунодепрессантов. Стабильные дозы системных иммунодепрессантов могут быть разрешены с одобрения Спонсора. Местная или таргетная стероидная и иммуносупрессивная терапия (например, ингаляционные или местные стероиды) допустимы. См. Критерий исключения 7 для получения подробной информации о стероидах при заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС).

7. Субъекты с известными метастазами в ЦНС допускаются только при следующих условиях: метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение примерно 2 месяцев после завершения самого последнего вмешательства, направленного на ЦНС. Субъект может получать кортикостероиды, пока доза стабильна или снижается на момент включения в исследование. Противоэпилептическая терапия разрешена до тех пор, пока лекарства не исключены иным образом, а судороги контролируются в течение примерно 4 недель с момента последней корректировки противоэпилептических препаратов. Субъекты с активными метастазами в головной мозг и/или лептоменингеальными заболеваниями исключаются. Исключения из этого могут быть сделаны в каждом конкретном случае с согласия Спонсора.

   • Фаза повышения дозы: Субъектам с известными метастазами в ЦНС, отвечающим вышеуказанным условиям, разрешается участвовать в повышении дозы.
   • Группа 1 и группа 3 (фаза увеличения дозы): Субъекты с известными или подозреваемыми метастазами в ЦНС исключаются из группы 1 и группы 3.
   • Группа 2 (фаза увеличения дозы): Субъектам с метастазами в ЦНС, отвечающим вышеуказанным условиям, разрешается участвовать в группе 2.
8. Субъект имеет известную повышенную чувствительность к компонентам FHD-609.
9. Субъект ранее подвергался воздействию деструктора BRD9.
10. Субъект участвует в каких-либо других клинических испытаниях. Исключения включают участие в любых обсервационных или нетерапевтических клинических испытаниях.