FHD-609 hos forsøgspersoner med avanceret synovial sarkom eller avancerede SMARCB1-tab tumorer

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen skal være ≥ 18 eller ≥ 16 år med en minimumsvægt på 50 kg.

2. Forsøgsperson skal have en diagnose af SS eller en SMARCB1-tab tumor:

   • SS:

   - Bevis for SS18-SSX-omlægningen og/eller en bekræftet patologisk diagnose af SS skal være tilgængelig.

   Kan være behandlingsnaiv eller tidligere behandlet (se definition nedenfor)

   • SMARCB1-tab tumor:

   • En solid tumor primært karakteriseret ved SMARCB1-tab (f.eks. maligne rhabdoide tumorer, epithelioid sarkom, dårligt differentieret chordoma) Dokumentation af bialleliske SMARCB1-ændringer og/eller tilsvarende proteintab og/eller en bekræftet patologisk diagnose af en solid tumor primært karakteriseret ved SMARCB1-tab , skal være tilgængelig.
   • Andre solide tumorer med SMARCB1-tab. Dokumentation for bialleliske SMARCB1-ændringer og/eller tilsvarende proteintab skal være tilgængelig.

   Bemærk: Inklusionskriterium 15 angiver tidskrav til forudgående behandling.

3. Forsøgspersonen skal have målbar sygdom ifølge RECIST v1.1, defineret som mindst 1 læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med skydelære og/eller CT-scanning. Målbare læsioner kan ikke have undergået nogen lokal behandling eller stråling, medmindre læsionen er udviklet efter behandlingen, og der kan heller ikke forventes nogen lokal behandling eller stråling, der involverer målbare læsioner. Undtagelser fra kravene til målbar sygdom kan ske i drøftelse med sponsor.
4. Subjektet eller hans/hendes forælder eller værge (hvis relevant) skal kunne forstå og være villig til at underskrive et informeret samtykke, og hvis det er relevant, skal subjektet underskrive samtykkeformularen.
5. Forsøgspersonen skal være villig og i stand til at overholde planlagte studiebesøg og behandlingsplaner.
6. Forsøgspersonen skal være villig til at gennemgå alle undersøgelsesprocedurer (biopsier ved baseline, mindst 1 on-behandling og ved EOT [medmindre kontraindiceret på grund af medicinsk risiko; andre undtagelser herfra er efter sponsorens skøn]), laboratorietest og billeddannelse ca. hver 8. (eller 12.) uge uafhængigt af dosisforsinkelser, afbrydelser og/eller reduktioner.

7. Emnet skal have en ECOG PS på ≤ 2.

   • Arm 2 (dosisudvidelsesfase): Forsøgsperson skal have en ECOG PS på ≤ 3

8. Forsøgspersonen skal have en forventet levetid på ≥ 3 måneder.

   • Arm 2 (dosisudvidelsesfase): Forsøgspersonen skal have en forventet levetid på ≥ 2 måneder

9. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig venøs adgang til IV lægemiddeladministration og blodopsamling.

10. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig hjertefunktion, som det fremgår af:

    • LVEF på ≥ 40 % ved ECHO. Andre metoder til evaluering af LVEF kan udføres i overensstemmelse med institutionel praksis.
    • Korrigeret QT-interval (QTc) ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) < 470 msek.

11. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig leverfunktion, som det fremgår af:

    • Serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (≤ 3,0 × ULN for personer med Gilberts syndrom)
    • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN, hvis levermetastaser er til stede)
    • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN, hvis levermetastaser er til stede og/eller kendt knoglesygdom er til stede)
    • Ingen kendt portalvenetrombose

12. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig nyrefunktion som dokumenteret ved:

    • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 50 mL/min (baseret på en moderne, bredt accepteret og klinisk anvendelig ligning, der estimerer glomerulær filtrationshastighed eller et mål for glomerulær filtrationshastighed [f.eks. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)])

13. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig hæmatologisk funktion, som det fremgår af:

    • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (transfusioner af røde blodlegemer [RBC] for at opnå dette niveau vil være tilladt op til 7 dage før start af forsøgslægemidlet, og fuldstændige blodtællingskriterier [CBC] for berettigelse bekræftes inden for 24 timer efter første undersøgelsesdosis .)
    • Hvide blodlegemer (WBC'er) ≥ 2,0 × 109/L
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
    • Blodplader > 50 × 109/L (Transfusioner for at opnå dette niveau vil være tilladt op til 72 timer før start af forsøgslægemidlet.)

14. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig koagulationsfunktion, som det fremgår af:

    • International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN, hvis du ikke får antikoaguleringsbehandling.

    Bemærk: For forsøgspersoner på antikoagulantia er undtagelser fra disse parametre tilladt, hvis de er inden for det tilsigtede eller forventede interval for deres terapeutiske anvendelse. Deltagerne må ikke have nogen historie med klinisk signifikant aktiv blødning (inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet) eller patologisk tilstand, der indebærer høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større kar eller kendte esophagusvaricer).

15. Tidskrav med hensyn til tidligere terapi og operation er som følger:

    • Der skal være gået mindst 2 uger eller mindst 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, siden administration af den sidste dosis af enhver tidligere anticancerbehandling (inklusive forsøgsmidler).
    • Forsøgspersoner skal komme sig fra alle klinisk relevante virkninger af større operationer, laparoskopiske indgreb eller betydelig traumatisk skade. Bemærk: Centrallinjeplacering, subkutan portplacering, kernebiopsi, finnålsaspiration og knoglemarvsbiopsi/aspiration betragtes ikke som større operationer.
    • For forsøgspersoner, der har modtaget strålebehandling inden for 2 uger efter studiestart, skal helbredstilstanden være vendt tilbage til før-strålebehandlingens baseline og/eller være tilstrækkelig til studiestart, efter investigators opfattelse. Strålebehandling kan ikke involvere mållæsioner, medmindre det er godkendt af sponsoren.
16. Klinisk signifikant toksicitet relateret til tidligere behandling skal være vendt tilbage til ≤ grad 1 ved CTCAE ca. 14 dage før studiestart. Undtagelser omfatter grad 2 alopeci og andre grad 2 toksiciteter, som er fastslået som stabile og irreversible af investigator, og andre velkontrollerede/stabile toksiciteter med godkendelse af sponsoren.

17. Kvindefag skal være:

    • Postmenopausal, defineret som mindst 12 måneder efter ophør af menstruation (uden en alternativ medicinsk årsag); eller
    • Permanent steril efter dokumenteret hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering eller med en mandlig partner med vasektomi eller med en kvindelig partner som bekræftet af forsøgspersonen; eller
    • Ikke-gravid, ikke-ammende, og hvis seksuelt aktiv har accepteret at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. hormonelle præventionsmidler forbundet med hæmning af ægløsning eller intrauterin enhed [IUD], eller intrauterint hormonfrigørende system [IUS] eller seksuel afholdenhed ) fra screeningsbesøg indtil 187 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
18. Mandlige forsøgspersoner skal have dokumenteret vasektomi, eller hvis seksuelt aktive skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode med deres partnere i den fødedygtige alder (dvs. hormonelle præventionsmidler forbundet med hæmning af ægløsning eller spiral, eller spiral, eller seksuel afholdenhed) fra screening indtil 97 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra at donere sæd i denne periode.

Ekskluderingskriterier:

1. Subjektet (eller forælder eller værge, hvis det er relevant) er ude af stand til at give informeret samtykke (eller samtykke, når det er relevant) og/eller at følge protokolkrav.
2. Personen har anden malignitet, som kan interferere med diagnosticering og/eller behandling af SS/SMARCB1-tab tumorer og/eller fortolkning af udfaldsresultater.
3. Forsøgspersonen har en aktiv alvorlig infektion, der kræver systemisk terapi. Forsøgspersonen har tilladelse til at tilmelde sig, når enhver påkrævet antibiotika- og/eller svampedræbende terapi er afsluttet, og/eller det er fastslået, at infektionen er kontrolleret.
4. Forsøgsperson har aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektioner; forsøgspersoner med et vedvarende viralt respons på HCV-behandling eller immunitet mod tidligere HBV-infektion vil være tilladt. Forsøgspersonen har kendt positive resultater med human immundefekt virus (HIV) antistof eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom; forsøgspersoner med CD4+ T-celletal ≥ 350 celler/µL vil være tilladt, ligesom forsøgspersoner, der ikke har haft en AIDS-relateret sygdom inden for de seneste 12 måneder.
5. Forsøgspersonen har en ukontrolleret samtidig medicinsk sygdom og/eller psykiatrisk sygdom/social situation, som efter efterforskerens mening kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen.
6. Personen har behov for klinisk signifikante eller stigende doser af systemisk steroidbehandling til akut sygdom (stabile doser for kontrolleret kronisk sygdom eller symptomer er tilladt) eller enhver anden systemisk immunsuppressiv medicin. Stabile doser af systemisk immunsuppressiv medicin kan tillades med sponsorgodkendelse. Lokale eller målrettede steroid- og immunsuppressive terapier (f.eks. inhalerede eller topiske steroider) er acceptable. Se Eksklusionskriterium 7 for detaljer om steroider i forbindelse med sygdom i centralnervesystemet (CNS).

7. Personer med kendte CNS-metastaser er kun tilladt under følgende forhold: Hjernemetastaser skal have været stabile i ca. 2 måneder siden afslutningen af ​​den seneste CNS-rettede intervention. Forsøgspersonen kan få kortikosteroider, så længe dosis er stabil eller faldende på tidspunktet for undersøgelsens start. Antiepileptisk behandling er tilladt, så længe medicin ikke på anden måde er udelukket, og anfald har været kontrolleret i cirka 4 uger siden den sidste anti-epileptiske medicinjustering. Personer med aktive hjernemetastaser og/eller leptomeningeal sygdom er udelukket. Undtagelser fra dette kan gøres fra sag til sag med godkendelse af sponsor.

   • Dosiseskaleringsfase: Forsøgspersoner med kendte CNS-metastaser, der opfylder ovenstående betingelser, har tilladelse til at tilmelde sig dosiseskalering.
   • Arm 1 og arm 3 (dosisudvidelsesfase): Personer med kendte eller formodede CNS-metastaser er udelukket fra arm 1 og arm 3.
   • Arm 2 (dosisudvidelsesfase): Forsøgspersoner med CNS-metastaser, der opfylder ovenstående betingelser, har tilladelse til at tilmelde sig arm 2.
8. Personen har kendt overfølsomhed over for komponenter af FHD-609.
9. Forsøgspersonen har tidligere været udsat for en BRD9-nedbryder.
10. Forsøgspersonen deltager i andre kliniske forsøg. Undtagelser omfatter deltagelse i observationelle eller ikke-terapeutiske kliniske forsøg.