Traitement combiné toripalimab et anlotinib chez les patients atteints d'un carcinome nasopharyngé récurrent ou métastatique après l'échec d'au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine (TORAL)

Critère d'intégration:

• Carcinome indifférencié non kératinisant confirmé histologiquement
• Les patients ont subi l'échec d'au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine. La définition de l'échec du traitement : progression pendant ou après la chimiothérapie pour récidive/métastase ; progression après chimioradiothérapie concomitante dans les 6 mois. L'arrêt du traitement pour intolérances médicamenteuses est exclu ;
• Sans autre malignité ;
• Homme ou femme, 18-70 ans ;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 ;
• Espérance de vie ≥ 3 mois ;
• Les femmes en âge de procréer devaient obtenir le résultat négatif d'un test de grossesse (sérum ou urine) et elles étaient disposées à utiliser des méthodes de contraception fiables pendant l'essai ;
• Au moins une lésion évaluable；
• Les tests de laboratoire répondent aux normes suivantes :

Routine sanguine : numération leucocytaire (WBC) ≥3,0×10 9 /L, numération des neutrophiles (ANC) ≥1,5×10 9 /L, numération plaquettaire (PLT) ≥75×10 9 /L, hémoglobine (HGB) 90 g /L ou supérieur ; Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; transaminase glutamique-oxalacétique (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 fois la LSN, AST et ALT ≤ 2,5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques ; Phosphatase alcaline ≤ 5 fois la LSN ; Fonction rénale : créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 fois la LSN ; Clairance de la créatinine ≥60 mL/min ; Urine de routine : protéines urinaires <2+ ; protéines urinaires de base ≥2+ et protéines urinaires sur 24 heures < 1g ; Coagulation : rapport international normalisé (INR) et temps de thrombine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 fois la LSN ; Albumine ≥ 28 g/L Hormone stimulant la thyroïde (TSH) ≤ 1 fois la LSN (la triiodothyrosine libre [FT3] ou la thyroxine libre [FT4] ≤ 1 fois la LSN peut être incluse)

• Pas de dysfonctionnement cardiopulmonaire grave ;
• Le consentement éclairé a été signé.
• Capacité à se conformer aux exigences des tests

Critère d'exclusion:

• Une allergie connue à l'un des médicaments de l'étude ;
• Femmes enceintes ou allaitantes;
• Participé à des essais cliniques d'autres médicaments dans les 4 semaines précédant le début de l'étude ;
• Traitement antérieur avec du bevacizumab ou des inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules de la famille VEGFR (par exemple, famitinib, sorafenib, sunitinib, regofinib, apatinib, anlotinib, fuquinitinib) ;
• Lésions nasopharyngées récidivantes après radiothérapie et ayant reçu une radiothérapie secondaire ;
• Radiothérapie palliative pour le contrôle des symptômes dans les 28 jours précédant l'inscription ;
• Traitement immunosuppresseur avec agent immunosuppresseur, hormonothérapie topique systémique ou résorbable (prednisone ou autre hormone thérapeutique à la dose supérieure à 10 mg/jour) dans les 2 semaines précédant l'inscription ;
• Maladies auto-immunes actives, nécessitant un traitement systémique (l'hormonothérapie substitutive n'est pas considérée comme un traitement systémique, comme le diabète de type 1) au cours des deux dernières années ; les maladies auto-immunes n'ayant pas nécessité de traitement systémique au cours des deux dernières années ;
• Des antécédents d'immunodéficience, y compris des troubles d'immunodéficience acquis/congénitaux, des antécédents de transplantation d'organe ;
• Vacciné avec un vaccin vivant (le vaccin à virus inactivé contre la grippe saisonnière est autorisé) dans les 4 semaines précédant l'inscription ;
• Invasion de navires importants (par ex. artère/veine carotide interne environnante) sur l'IRM ; tumeur à haut risque d'affecter les vaisseaux sanguins vitaux pendant le traitement et de provoquer une hémorragie mortelle, déterminée par les investigateurs ;
• Antécédents de saignements graves et de tout événement hémorragique avec une cote de gravité de 3 ou plus dans le NCI CTCAE dans les 4 semaines précédant le dépistage ;
• Coagulation anormale (INR > 2,0, PT > 16s) et tendance hémorragique (l'INR doit être dans la plage normale sans anticoagulants pendant 14 jours avant la signature du consentement éclairé) ; les patients traités avec des anticoagulants ou des antagonistes de la vitamine K tels que la warfarine, l'héparine ou leurs analogues ; warfarine à faible dose (1 mg par voie orale, une fois par jour) ou aspirine à faible dose (jusqu'à 100 mg par jour) à des fins préventives, à condition que le rapport international normalisé du temps de prothrombine (INR) soit ≤ 1,5 ;
• Angor instable et/ou insuffisance cardiaque congestive ou maladie vasculaire nécessitant un traitement hospitalier ; autres lésions cardiaques pouvant affecter la sécurité du médicament ;
• Patients souffrant d'hypertension mal contrôlée par des médicaments antihypertenseurs (systolique > 140 mmHg, diastolique > 90 mmHg) ; les patients prennent une combinaison de deux médicaments antihypertenseurs ou plus ; Maladie cardiovasculaire avec signification clinique, telle qu'un accident vasculaire cérébral (≤ 6 mois avant la randomisation), un infarctus du myocarde (≤ 6 mois avant la randomisation), un angor instable, une insuffisance cardiaque congestive de grade II de la NYHA ou plus, ou des arythmies sévères qui ne peuvent pas être contrôlées avec des médicaments ou avoir un impact potentiel sur les traitements expérimentaux ;
• Patients présentant des varices œsophagiennes et gastriques, des ulcères actifs, une perforation intestinale ou une occlusion intestinale dans les 6 mois précédant l'inscription ;
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation du tube digestif, d'abcès intra-abdominal ou d'hémorragie gastro-intestinale aiguë dans les 6 mois précédant l'inscription ;
• Facteurs multiples affectant l'administration orale et l'absorption des médicaments (par exemple, incapacité à avaler, résection post-gastro-intestinale, diarrhée chronique et occlusion intestinale);
• Événements de suropération/thromboembolie veineuse, thromboembolie veineuse de grade NCI CTCAE 3 ou supérieur dans les 6 mois précédant l'inscription, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique temporaire), une thrombose veineuse profonde (à l'exception des thromboses veineuses causées par un cathétérisme veineux dû à une chimiothérapie antérieure et déterminées à guérir par les chercheurs), embolie pulmonaire, etc. ;
• Patients présentant des preuves objectives passées et présentes de fibrose pulmonaire, de pneumonie interstitielle, de pneumoconiose, de pneumonie radique, de pneumonie liée à la drogue ou d'altération grave de la fonction pulmonaire ;
• Exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou d'une autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation dans les 28 jours précédant l'inscription ;
• Infection pulmonaire active et/ou infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant un traitement antibiotique intraveineux dans les 28 jours ;
• Jaunisse dominante due à une fonction hépatique anormale dans les 7 jours ;
• Insuffisance rénale : protéinurie urinaire de routine > 2+ et quantification des protéines urinaires confirmée sur 24 h > 1,0 g ;
• Opérations chirurgicales mineures (y compris cathétérisme, à l'exclusion du cathétérisme veineux central par ponction veineuse périphérique) dans les 2 jours précédant l'inscription ;
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription ;
• Un puissant inhibiteur du CYP3A4 dans la semaine précédant l'inscription, ou un puissant inducteur du CYP3A4 dans les deux semaines précédant la participation à l'étude
• Plaies non cicatrisées à long terme ou fractures incomplètes ;
• Métastases symptomatiques du système nerveux central (par ex. œdème cérébral, nécessité d'une intervention hormonale ou métastases cérébrales)
• La présence d'infections graves ou non contrôlées ;