Комбинированное лечение торипалимабом и анлотинибом у пациентов с рецидивирующей или метастатической карциномой носоглотки после неудачи как минимум одной линии химиотерапии на основе платины (TORAL)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная недифференцированная неороговевающая карцинома
• Пациенты страдали неудачей по крайней мере одной линии химиотерапии на основе платины. Определение неэффективности лечения: прогрессирование во время или после химиотерапии по поводу рецидива/метастазирования; прогрессирование после сопутствующей химиолучевой терапии в течение 6 мес. Отмена лечения из-за непереносимости препарата исключена;
• Без других злокачественных новообразований;
• Мужчина или женщина, 18-70 лет;
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2;
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
• Женщины детородного возраста должны были получить отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча), и они были готовы использовать надежные методы контрацепции во время испытания;
• По крайней мере, одно оцениваемое поражение；
• Лабораторные исследования соответствуют следующим стандартам:

Общий анализ крови: количество лейкоцитов (WBC) ≥3,0×10 9 /л, количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10 9 /л, количество тромбоцитов (PLT) ≥75×10 9 /л, гемоглобин (HGB) 90 г /л или выше; Функция печени: общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН); глутамин-оксалаксусная трансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5 раза ВГН, АСТ и АЛТ ≤2,5 раза ВГН для больных с метастазами в печень; Щелочная фосфатаза ≤5 раз выше ВГН; Функция почек: креатинин сыворотки (Кр) ≤1,5 ​​раза выше ВГН; Клиренс креатинина ≥60 мл/мин; Общий анализ мочи: белок мочи <2+; исходный уровень белка мочи ≥2+ и белок мочи за 24 часа <1 г; Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​раза выше ВГН; Альбумин ≥28 г/л Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤1 раз выше ВГН (может быть включен свободный трийодтирозин [FT3] или свободный тироксин [FT4] ≤1 раз выше ВГН)

• Нет серьезной сердечно-легочной дисфункции;
• Информированное согласие подписано.
• Способность выполнять требования теста

Критерий исключения:

• Известная аллергия на любой из препаратов в исследовании;
• Беременные или кормящие женщины;
• Участвовал в клинических исследованиях других препаратов в течение 4 недель до начала исследования;
• Предшествующее лечение бевацизумабом или низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы семейства VEGFR (например, фамитинибом, сорафенибом, сунитинибом, регофинибом, апатинибом, анлотинибом, фуквитинибом);
• Рецидивирующие поражения носоглотки после лучевой терапии и получившие вторичную лучевую терапию;
• Паллиативная лучевая терапия для контроля симптомов в течение 28 дней до включения в исследование;
• Иммуносупрессивная терапия иммунодепрессантами, системная или рассасывающаяся местная гормональная терапия (преднизолон или другой терапевтический гормон в дозе более 10 мг/сут) в течение 2 недель до включения в исследование;
• Активные аутоиммунные заболевания, с необходимостью системного лечения (заместительная гормональная терапия не считается системным лечением, как, например, сахарный диабет 1 типа) в течение последних двух лет; аутоиммунные заболевания, не требующие системного лечения в течение последних двух лет;
• Наличие в анамнезе иммунодефицита, в том числе приобретенного/врожденного иммунодефицита, трансплантации органов в анамнезе;
• Вакцинация живой вакциной (допускается инактивированная вирусная вакцина против сезонного гриппа) в течение 4 недель до зачисления;
• Вторжение в важные сосуды (напр. окружающие внутреннюю сонную артерию/вену) на МРТ; опухоль с высоким риском поражения жизненно важных сосудов при лечении и возникновения фатального кровотечения, что определяется исследователями;
• Тяжелое кровотечение в анамнезе и любое кровотечение с оценкой тяжести 3 или выше по NCI CTCAE в течение 4 недель до скрининга;
• Аномальная коагуляция (МНО > 2,0, ПВ > 16 с) и склонность к кровотечениям (МНО должно быть в пределах нормы без антикоагулянтов в течение 14 дней до подписания информированного согласия); пациенты, получающие антикоагулянты или антагонисты витамина К, такие как варфарин, гепарин или их аналоги; низкие дозы варфарина (1 мг перорально один раз в сутки) или низкие дозы аспирина (до 100 мг в сутки) в профилактических целях при условии, что международное нормализованное отношение протромбинового времени (МНО) ≤ 1,5;
• Нестабильная стенокардия и/или застойная сердечная недостаточность или заболевание сосудов, требующие стационарного лечения; другие повреждения сердца, которые могут повлиять на безопасность препарата;
• Пациенты с артериальной гипертензией, плохо контролируемой антигипертензивными препаратами (систолическое > 140 мм рт. ст., диастолическое > 90 мм рт. ст.); пациенты принимают комбинацию двух и более антигипертензивных препаратов; Сердечно-сосудистые заболевания с клиническим значением, такие как нарушение мозгового кровообращения (≤ 6 месяцев до рандомизации), инфаркт миокарда (≤ 6 месяцев до рандомизации), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность II степени по NYHA или выше, или тяжелые аритмии, которые не поддаются медикаментозному контролю. или иметь потенциальное влияние на экспериментальные методы лечения;
• Пациенты с варикозным расширением вен пищевода и желудка, активными язвами, перфорацией кишечника или кишечной непроходимостью в течение 6 месяцев до включения;
• Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшного абсцесса или острого желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до включения в исследование;
• Множественные факторы, влияющие на пероральное введение и всасывание лекарств (например, неспособность глотать, резекция желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея и кишечная непроходимость);
• Случаи гипероперации/венозной тромбоэмболии, венозная тромбоэмболия 3 степени или выше по NCI CTCAE в течение 6 месяцев до включения в исследование, например, инсульт (включая временную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен (за исключением тех венозных тромбозов, которые были вызваны венозной катетеризацией вследствие предшествующей химиотерапии и определяемым лечиться исследователями), легочная эмболия и т. д.;
• Пациенты с прошлыми и настоящими объективными признаками легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, радиационной пневмонии, пневмонии, связанной с лекарственными препаратами, или тяжелыми нарушениями функции легких;
• Обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или другого респираторного заболевания, требующего госпитализации в течение 28 дней до включения в исследование;
• Активная легочная инфекция и/или острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного лечения антибиотиками в течение 28 дней;
• Доминантная желтуха из-за нарушения функции печени в течение 7 дней;
• Почечная недостаточность: обычная протеинурия в моче > 2+ и подтвержденный количественный анализ белка в моче за 24 часа > 1,0 г;
• Малые хирургические операции (включая катетеризацию, за исключением катетеризации центральных вен через периферическую вену) в течение 2 дней до включения в исследование;
• Серьезная операция в течение 28 дней до регистрации;
• Мощный ингибитор CYP3A4 в течение одной недели до включения в исследование или мощный индуктор CYP3A4 в течение двух недель до участия в исследовании
• Длительно незаживающие раны или неполные переломы;
• Симптоматические метастазы в центральную нервную систему (например, отек головного мозга, потребность в гормональном вмешательстве или метастазы в головной мозг)
• Наличие серьезных или неконтролируемых инфекций;