Kombinationsbehandling av toripalimab och anlotinib hos patienter med återkommande eller metastaserande nasofarynxkarcinom efter misslyckande av minst en linje platinabaserad kemoterapi (TORAL)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat odifferentierat icke-keratiniserande karcinom
• Patienterna misslyckades med minst en linje platinabaserad kemoterapi. Definitionen av behandlingssvikt: progression under eller efter kemoterapi för recidiv/metastaser; progression efter samtidig kemoradioterapi inom 6 månader. Avbrytande av behandling på grund av läkemedelsintolerans är utesluten;
• Utan annan malignitet;
• Man eller kvinna, 18-70 år;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-2;
• Förväntad livslängd ≥ 3 månader;
• Kvinnor i fertil ålder måste få det negativa resultatet av ett graviditetstest (serum eller urin), och de var villiga att använda pålitliga preventivmetoder under försöket;
• Minst en utvärderbar lesion;
• Laboratorietester uppfyller följande standarder:

Blodrutin: Antal vita blodkroppar (WBC) ≥3,0×10 9 /L, antal neutrofiler (ANC) ≥1,5×10 9 /L, antal trombocyter (PLT) ≥75×10 9 /L, hemoglobin (HGB) 90 g /L eller högre; Leverfunktion: totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger den övre normalgränsen (ULN); glutamin-oxalättiksyratransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤2,5 gånger ULN, AST och ALT ≤2,5 gånger ULN för patienter med levermetastaser; Alkaliskt fosfatas ≤5 gånger ULN; Njurfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5 ​​gånger ULN; Kreatininclearance ≥60 ml/min; Urinrutin: urinprotein <2+ ;baslinjeurinprotein ≥2+ och 24 timmars urinprotein < 1g ; Koagulation: Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell trombintid (APTT) ≤1,5 ​​gånger ULN; Albumin ≥28g/L Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH)≤1 gånger ULN (fritt trijodtyrosin [FT3] eller fritt tyroxin [FT4] ≤1 gånger ULN kan inkluderas)

• Ingen allvarlig kardiopulmonell dysfunktion;
• Det informerade samtycket har undertecknats.
• Förmåga att uppfylla testkrav

Exklusions kriterier:

• En känd allergi mot något av läkemedlen i studien;
• Gravida eller ammande kvinnor;
• Deltog i kliniska prövningar av andra läkemedel inom 4 veckor före studiestart;
• Tidigare behandling med bevacizumab eller VEGFR-familjen småmolekylära tyrosinkinashämmare (t.ex. famitinib, sorafenib, Sunitinib, regofinib, Apatinib, Anlotinib, fuquiinitinib);
• Återkommande nasofaryngeala lesioner efter strålbehandling och som fick sekundär strålbehandling;
• Palliativ strålbehandling för symtomkontroll inom 28 dagar före inskrivning;
• Immunsuppressiv behandling med immunsuppressivt medel, systemisk eller absorberbar topikal hormonbehandling (prednison eller annat terapeutiskt hormon i dosen högre än 10 mg/dag) inom 2 veckor före inskrivning;
• Aktiva autoimmuna sjukdomar, med nödvändighet av systemisk behandling (hormonersättningsterapi betraktas inte som en systemisk behandling, såsom typ 1-diabetes) under de senaste två åren; autoimmuna sjukdomar som inte krävde systemisk behandling under de senaste två åren;
• En historia av immunbrist, inklusive förvärvade/medfödda immunbristsjukdomar, en historia av organtransplantation;
• Vaccinerad med levande vaccin (inaktiverat virusvaccin mot säsongsinfluensa är tillåtet) inom 4 veckor före inskrivning;
• Invasion av viktiga fartyg (t.ex. omgivande inre halsartär/ven) på MRI; tumör med hög risk att påverka vitala blodkärl under behandling och orsaka dödlig blödning, vilket bestäms av utredare;
• En historia av svår blödning och varje blödningshändelse med en svårighetsgrad på 3 eller högre i NCI CTCAE inom 4 veckor före screening;
• Onormal koagulation (INR > 2,0, PT > 16 s) och blödningstendens (INR måste vara inom det normala intervallet utan antikoagulantia under 14 dagar innan det informerade samtycket undertecknas); patienter behandlade med antikoagulantia eller vitamin K-antagonister såsom warfarin, heparin eller deras analoger; lågdos warfarin (1 mg oralt, en gång dagligen) eller lågdos aspirin (upp till 100 mg dagligen) i förebyggande syfte, förutsatt att det internationella normaliserade förhållandet av protrombintid (INR) är ≤ 1,5;
• Instabil angina och/eller kongestiv hjärtsvikt eller vaskulär sjukdom med behov av sjukhusvård; andra hjärtskador som kan påverka läkemedelssäkerheten;
• Patienter med hypertoni som inte är välkontrollerad med antihypertensiv medicin (systolisk > 140 mmHg, diastolisk > 90 mmHg); patienter tar en kombination av två eller flera antihypertensiva läkemedel; Kardiovaskulär sjukdom med klinisk betydelse, såsom cerebrovaskulär olycka (≤ 6 månader före randomisering), hjärtinfarkt (≤ 6 månader före randomisering), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt av NYHA grad II eller högre, eller svåra arytmier som inte kan kontrolleras med läkemedel eller ha en potentiell inverkan på experimentella behandlingar;
• Patienter med esofagus- och magvaricer, aktiva sår, tarmperforering eller tarmobstruktion inom 6 månader före inskrivning;
• En historia av bukfistel, perforation i matsmältningskanalen, intraabdominal abscess eller akut gastrointestinal blödning inom 6 månader före inskrivning;
• Flera faktorer som påverkar oral administrering och absorption av läkemedel (t.ex. oförmåga att svälja, post-gastrointestinal resektion, kronisk diarré och tarmobstruktion);
• Överoperation/venös tromboembolism, NCI CTCAE grad 3 eller högre venös tromboembolism inom 6 månader före inskrivningen, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive tillfällig ischemisk attack), djup ventrombos (förutom venös trombos orsakad av venkateterisering på grund av tidigare kemoterapi och bestämd kemoterapi att bli botad av forskarna), lungemboli, etc.;
• Patienter med tidigare och nuvarande objektiva bevis på lungfibros, interstitiell lunginflammation, pneumokonios, strålningspneumoni, läkemedelsrelaterad lunginflammation eller allvarlig försämring av lungfunktionen;
• Exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller annan luftvägssjukdom som kräver sjukhusvistelse inom 28 dagar före inskrivning;
• Aktiv lunginfektion och/eller akut bakteriell eller svampinfektion som kräver intravenös antibiotikabehandling inom 28 dagar;
• Dominant gulsot på grund av onormal leverfunktion inom 7 dagar;
• Njurinsufficiens: rutinmässig urinproteinuri > 2+ och bekräftad 24 timmars urinproteinkvantifiering > 1,0 g;
• Mindre kirurgiska operationer (inklusive kateterisering, exklusive central venkateterisering via perifer venpunktion) inom 2 dagar före inskrivning;
• större operation inom 28 dagar före inskrivningen;
• En potent CYP3A4-hämmare inom en vecka före registreringen, eller en potent CYP3A4-inducerare inom två veckor före studiedeltagandet
• Långvariga oläkta sår eller ofullständiga frakturer;
• Symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (t. hjärnödem, behov av hormonell intervention eller hjärnmetastaser)
• Förekomsten av allvarliga eller okontrollerade infektioner;