Toripalimab og Anlotinib kombinasjonsbehandling hos pasienter med tilbakevendende eller metastatisk nasofaryngeal karsinom etter svikt i minst én linje platinabasert kjemoterapi (TORAL)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet udifferensiert ikke-keratiniserende karsinom
• Pasientene fikk svikt i minst én linje platinabasert kjemoterapi. Definisjonen av behandlingssvikt: progresjon under eller etter kjemoterapi for residiv/metastase; progresjon etter samtidig kjemoradioterapi innen 6 måneder. Seponering av behandling på grunn av legemiddelintoleranse er utelukket;
• Uten annen malignitet;
• Mann eller kvinne, 18-70 år;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-2;
• Forventet levealder ≥ 3 måneder;
• Kvinner i fertil alder må få det negative resultatet av en graviditetstest (serum eller urin), og de var villige til å bruke pålitelige prevensjonsmetoder under forsøket;
• Minst én evaluerbar lesjon;
• Laboratorietester oppfyller følgende standarder:

Blodrutine: Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥3,0×10 9 /L, nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×10 9 /L, antall blodplater (PLT) ≥75×10 9 /L, hemoglobin (HGB) 90 g /L eller høyere; Leverfunksjon: total bilirubin ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (ULN); glutamin-oksaleddiksyretransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 ganger ULN, AST og ALT ≤2,5 ganger ULN for pasienter med levermetastaser; Alkalisk fosfatase ≤5 ganger ULN; Nyrefunksjon: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ganger ULN; Kreatininclearance ≥60 ml/min; Urinrutine: urinprotein <2+ ;baseline urinprotein ≥2+ og 24 timers urinprotein < 1g ; Koagulasjon: International normalized ratio (INR) og aktivert partiell trombintid (APTT) ≤1,5 ​​ganger ULN; Albumin ≥28g/L Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH)≤1 ganger ULN (fritt trijodtyrosin [FT3] eller fritt tyroksin [FT4] ≤1 ganger ULN kan inkluderes)

• Ingen alvorlig kardiopulmonal dysfunksjon;
• Det informerte samtykket er signert.
• Evne til å overholde testkrav

Ekskluderingskriterier:

• En kjent allergi mot noen av stoffene i studien;
• Gravide eller ammende kvinner;
• Deltok i kliniske studier av andre legemidler innen 4 uker før studiestart;
• Tidligere behandling med bevacizumab eller VEGFR-familien småmolekylære tyrosinkinasehemmere (f.eks. famitinib, sorafenib, Sunitinib, regofinib, Apatinib, Anlotinib, fuquiinitinib);
• Tilbakevendende nasofaryngeale lesjoner etter strålebehandling og som fikk sekundær strålebehandling;
• Palliativ strålebehandling for symptomkontroll innen 28 dager før påmelding;
• Immunsuppressiv behandling med immunsuppressivt middel, systemisk eller absorberbar topikal hormonbehandling (prednison eller annet terapeutisk hormon i doser større enn 10 mg/dag) innen 2 uker før registrering;
• Aktive autoimmune sykdommer, med nødvendighet av systemisk behandling (hormonerstatningsterapi anses ikke som en systemisk behandling, slik som type 1 diabetes) i løpet av de siste to årene; autoimmune sykdommer som ikke krevde systemisk behandling de siste to årene;
• En historie med immunsvikt, inkludert ervervede/medfødte immunsviktlidelser, en historie med organtransplantasjon;
• Vaksinert med levende vaksine (inaktivert virusvaksine for sesonginfluensa er tillatt) innen 4 uker før påmelding;
• Invasjon av viktige fartøyer (f.eks. omkringliggende indre halspulsåre/vene) på MR; svulst med høy risiko for å påvirke vitale blodårer under behandling og forårsake dødelig blødning, som bestemmes av etterforskere;
• En historie med alvorlig blødning og enhver blødningshendelse med en alvorlighetsgrad på 3 eller høyere i NCI CTCAE innen 4 uker før screening;
• Unormal koagulasjon (INR > 2,0, PT > 16s) og blødningstendens (INR må være innenfor normalområdet uten antikoagulantia i løpet av 14 dager før det informerte samtykket signeres); pasienter behandlet med antikoagulanter eller vitamin K-antagonister som warfarin, heparin eller deres analoger; lavdose warfarin (1 mg oralt, én gang daglig) eller lavdose aspirin (opptil 100 mg daglig) for forebyggende formål, forutsatt at det internasjonale normaliserte forholdet mellom protrombintid (INR) er ≤ 1,5;
• Ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvikt eller vaskulær sykdom med behov for sykehusbehandling; annen hjerteskade som kan påvirke legemiddelsikkerheten;
• Pasienter med hypertensjon som ikke er godt kontrollert med antihypertensiv medisin (systolisk > 140 mmHg, diastolisk > 90 mmHg); pasienter tar en kombinasjon av to eller flere antihypertensiva; Kardiovaskulær sykdom med klinisk betydning, som cerebrovaskulær ulykke (≤ 6 måneder før randomisering), hjerteinfarkt (≤ 6 måneder før randomisering), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt av NYHA grad II eller høyere, eller alvorlige arytmier som ikke kan kontrolleres med legemidler eller ha en potensiell innvirkning på eksperimentelle behandlinger;
• Pasienter med esophageal og gastriske varicer, aktive sår, intestinal perforasjon eller intestinal obstruksjon innen 6 måneder før innmelding;
• En historie med abdominal fistel, perforasjon i fordøyelseskanalen, intraabdominal abscess eller akutt gastrointestinal blødning innen 6 måneder før registrering;
• Flere faktorer som påvirker oral administrering og absorpsjon av legemidler (f.eks. manglende evne til å svelge, post-gastrointestinal reseksjon, kronisk diaré og intestinal obstruksjon);
• Overoperasjon/venøs tromboembolisme, NCI CTCAE grad 3 eller høyere venøs tromboembolisme innen 6 måneder før innmelding, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert midlertidig iskemisk angrep), dyp venøs trombose (unntatt de venøse tromboser forårsaket av venøs kateterisering på grunn av tidligere kjemoterapi og bestemt kjemoterapi). å bli kurert av forskerne), lungeemboli, etc.;
• Pasienter med tidligere og nåværende objektive bevis på lungefibrose, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, strålingslungebetennelse, medikamentrelatert lungebetennelse eller alvorlig svekkelse av lungefunksjonen;
• Forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller annen luftveissykdom som krever sykehusinnleggelse innen 28 dager før påmelding;
• Aktiv lungeinfeksjon og/eller akutt bakteriell eller soppinfeksjon som krever intravenøs antibiotikabehandling innen 28 dager;
• Dominant gulsott på grunn av unormal leverfunksjon innen 7 dager;
• Nyreinsuffisiens: rutinemessig urinproteinuri > 2+ og bekreftet 24 timers urinproteinkvantifisering > 1,0 g;
• Mindre kirurgiske operasjoner (inkludert kateterisering, unntatt sentral venekateterisering via perifer venepunktur) innen 2 dager før påmelding;
• større operasjon innen 28 dager før påmelding;
• En potent CYP3A4-hemmer innen én uke før registrering, eller en potent CYP3A4-induktor innen to uker før studiedeltakelse
• Langsiktige uhelte sår eller ufullstendige brudd;
• Symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (f. hjerneødem, behov for hormonell intervensjon eller hjernemetastaser)
• Tilstedeværelsen av alvorlige eller ukontrollerte infeksjoner;