Toripalimab og Anlotinib kombinationsbehandling hos patienter med tilbagevendende eller metastatisk nasopharyngeal carcinom efter svigt af mindst én linje platinbaseret kemoterapi (TORAL)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet udifferentieret ikke-keratiniserende carcinom
• Patienterne led svigt af mindst én linje platinbaseret kemoterapi. Definitionen af ​​behandlingssvigt: progression under eller efter kemoterapi for recidiv/metastase; progression efter samtidig kemoradioterapi inden for 6 måneder. Seponering af behandling på grund af lægemiddelintolerance er udelukket;
• Uden anden malignitet;
• Mand eller kvinde, 18-70 år;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-2;
• Forventet levetid ≥ 3 måneder;
• Kvinder i den fødedygtige alder skal opnå det negative resultat af en graviditetstest (serum eller urin), og de var villige til at bruge pålidelige præventionsmetoder under forsøget;
• Mindst én evaluerbar læsion;
• Laboratorietest opfylder følgende standarder:

Blodrutine: Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥3,0×10 9 /L, neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10 9 /L, blodpladetal (PLT) ≥75×10 9 /L, hæmoglobin (HGB) 90 g /L eller højere; Leverfunktion: total bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre normalgrænse (ULN); glutamin-oxaleddikesyretransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 gange ULN, AST og ALT ≤2,5 gange ULN for patienter med levermetastaser; Alkalisk fosfatase ≤5 gange ULN; Nyrefunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5 ​​gange ULN; Kreatininclearance ≥60 ml/min; Urin rutine: urinprotein <2+ ;baseline urinprotein ≥2+ og 24 timers urinprotein < 1g ; Koagulation: International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel trombintid (APTT) ≤1,5 ​​gange ULN; Albumin ≥28g/L Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH)≤1 gange ULN (fri triiodothyrosin [FT3] eller fri thyroxin [FT4] ≤1 gange ULN kan inkluderes)

• Ingen alvorlig kardiopulmonal dysfunktion;
• Det informerede samtykke er underskrevet.
• Evne til at overholde testkrav

Ekskluderingskriterier:

• En kendt allergi over for nogen af ​​stofferne i undersøgelsen;
• Gravide eller ammende kvinder;
• Deltog i kliniske forsøg med andre lægemidler inden for 4 uger før studiestart;
• Tidligere behandling med bevacizumab eller VEGFR-familien med små molekyler tyrosinkinasehæmmere (f.eks. famitinib, sorafenib, Sunitinib, regofinib, Apatinib, Anlotinib, fuquiinitinib);
• Tilbagevendende nasopharyngeale læsioner efter strålebehandling og som modtog sekundær strålebehandling;
• Palliativ strålebehandling til symptomkontrol inden for 28 dage før indskrivning;
• Immunsuppressiv behandling med immunsuppressivt middel, systemisk eller absorberbar topisk hormonbehandling (prednison eller andet terapeutisk hormon i en dosis større end 10 mg/dag) inden for 2 uger før optagelse;
• Aktive autoimmune sygdomme, med nødvendigheden af ​​systemisk behandling (hormonerstatningsterapi betragtes ikke som en systemisk behandling, såsom type 1-diabetes) over de seneste to år; autoimmune sygdomme, der ikke krævede systemisk behandling i de sidste to år;
• En historie med immundefekt, herunder erhvervede/medfødte immundefektlidelser, en historie med organtransplantation;
• Vaccineret med levende vaccine (inaktiveret virusvaccine mod sæsoninfluenza er tilladt) inden for 4 uger før indskrivning;
• Invasion af vigtige fartøjer (f.eks. omgivende indre halspulsåre/vene) på MR; tumor med høj risiko for at påvirke vitale blodkar under behandling og forårsage dødelig blødning, som bestemmes af efterforskere;
• En historie med alvorlig blødning og enhver blødningshændelse med en sværhedsgrad på 3 eller højere i NCI CTCAE inden for 4 uger før screening;
• Unormal koagulation (INR > 2,0, PT > 16s) og blødningstendens (INR skal være inden for normalområdet uden antikoagulantia i 14 dage før underskrivelse af det informerede samtykke); patienter behandlet med antikoagulanter eller vitamin K-antagonister, såsom warfarin, heparin eller deres analoger; lavdosis warfarin (1 mg oralt, én gang dagligt) eller lavdosis aspirin (op til 100 mg dagligt) til forebyggende formål, forudsat at det internationale normaliserede forhold mellem protrombintid (INR) er ≤ 1,5;
• Ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvigt eller vaskulær sygdom med behov for hospitalsbehandling; andre hjerteskader, der kan påvirke lægemiddelsikkerheden;
• Patienter med hypertension, der ikke er velkontrolleret med antihypertensiv medicin (systolisk > 140 mmHg, diastolisk > 90 mmHg); patienter tager en kombination af to eller flere antihypertensiva; Kardiovaskulær sygdom med klinisk betydning, såsom cerebrovaskulær ulykke (≤ 6 måneder før randomisering), myokardieinfarkt (≤ 6 måneder før randomisering), ustabil angina, kongestivt hjertesvigt af NYHA grad II eller højere eller alvorlige arytmier, der ikke kan kontrolleres med lægemidler eller have en potentiel indvirkning på eksperimentelle behandlinger;
• Patienter med esophageal og gastriske varicer, aktive sår, intestinal perforation eller intestinal obstruktion inden for 6 måneder før indskrivning;
• En anamnese med abdominal fistel, perforation af fordøjelseskanalen, intraabdominal absces eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før indskrivning;
• Flere faktorer, der påvirker oral administration og absorption af lægemidler (f.eks. manglende evne til at synke, post-gastrointestinal resektion, kronisk diarré og intestinal obstruktion);
• Overoperation/venøs tromboembolisme, NCI CTCAE grad 3 eller højere venøs tromboembolisme inden for 6 måneder før indskrivning, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive midlertidigt iskæmisk anfald), dyb venøs trombose (undtagen de venøse tromboser forårsaget af venøs kateterisation på grund af tidligere kemoterapi og bestemt kemoterapi). at blive helbredt af forskerne), lungeemboli osv.;
• Patienter med tidligere og nuværende objektive beviser for lungefibrose, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumoni, lægemiddelrelateret lungebetændelse eller alvorlig svækkelse af lungefunktionen;
• Forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller anden luftvejssygdom, der kræver indlæggelse inden for 28 dage før indskrivning;
• Aktiv lungeinfektion og/eller akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotikabehandling inden for 28 dage;
• Dominant gulsot på grund af unormal leverfunktion inden for 7 dage;
• Nyreinsufficiens: rutinemæssig urinproteinuri > 2+ og bekræftet 24 timers urinproteinkvantificering > 1,0 g;
• Mindre kirurgiske operationer (inklusive kateterisation, ekskl. central venekateterisering via perifer venepunktur) inden for 2 dage før indskrivning;
• Større operation inden for 28 dage før tilmelding;
• En potent CYP3A4-hæmmer inden for en uge før optagelse eller en potent CYP3A4-inducer inden for to uger før studiedeltagelse
• Langsigtede uhelede sår eller ufuldstændige brud;
• Symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (f. hjerneødem, behov for hormonintervention eller hjernemetastaser)
• Tilstedeværelsen af ​​alvorlige eller ukontrollerede infektioner;