Terapia skojarzona toripalimabem i anlotynibem u pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem nosogardła po niepowodzeniu co najmniej jednej linii chemioterapii opartej na związkach platyny (TORAL)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony niezróżnicowany rak nierogowaciejący
• Pacjenci ponieśli niepowodzenie co najmniej jednej linii chemioterapii opartej na platynie. Definicja niepowodzenia leczenia: progresja w trakcie lub po chemioterapii w przypadku nawrotu/przerzutów; progresja po równoczesnej chemioradioterapii w ciągu 6 miesięcy. Wyklucza się odstąpienie od leczenia z powodu nietolerancji leków;
• Bez innych nowotworów złośliwych;
• Mężczyzna lub kobieta, 18-70 lat;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące;
• Kobiety w wieku rozrodczym musiały uzyskać negatywny wynik testu ciążowego (surowicy lub moczu) oraz były skłonne do stosowania skutecznych metod antykoncepcji podczas badania;
• Co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana;
• Badania laboratoryjne spełniają następujące normy:

Rutyna krwi: Liczba krwinek białych (WBC) ≥3,0×109/L, liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥75×109/L, hemoglobina (HGB) 90 g /L lub wyższy; Czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5-krotna GGN, AST i ALT ≤2,5-krotnie GGN u chorych z przerzutami do wątroby; Fosfataza alkaliczna ≤5 razy GGN; Czynność nerek: stężenie kreatyniny (Cr) w surowicy ≤1,5 ​​razy GGN; klirens kreatyniny ≥60 ml/min; Rutynowy mocz: białko w moczu <2+; wyjściowe białko w moczu ≥2+ i 24-godzinne białko w moczu < 1g; Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej trombiny po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​razy GGN; Albumina ≥28 g/l Hormon stymulujący tarczycę (TSH) ≤1-krotność GGN (można uwzględnić wolną trójjodotyrozynę [FT3] lub wolną tyroksynę [FT4] ≤1-krotność GGN)

• Brak poważnych dysfunkcji krążeniowo-oddechowych;
• Świadoma zgoda została podpisana.
• Zdolność do spełnienia wymagań testowych

Kryteria wyłączenia:

• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Uczestniczył w badaniach klinicznych innych leków w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania;
• wcześniejsze leczenie bewacyzumabem lub drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej z rodziny VEGFR (np. famitynibem, sorafenibem, sunitynibem, regofinibem, apatynibem, anlotynibem, fukwitynibem);
• Nawracające zmiany w obrębie nosogardzieli po radioterapii, u których zastosowano radioterapię wtórną;
• Radioterapia paliatywna w celu opanowania objawów w ciągu 28 dni przed włączeniem;
• Leczenie immunosupresyjne lekami immunosupresyjnymi, ogólnoustrojowa lub wchłanialna miejscowa hormonoterapia (prednizon lub inny hormon terapeutyczny w dawce większej niż 10 mg/dobę) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem;
• Czynne choroby autoimmunologiczne, wymagające leczenia systemowego (hormonalna terapia zastępcza nie jest uważana za leczenie systemowe, jak cukrzyca typu 1) w ciągu ostatnich dwóch lat; choroby autoimmunologiczne, które nie wymagały leczenia systemowego w ostatnich dwóch latach;
• Historia niedoboru odporności, w tym nabyte/wrodzone zaburzenia niedoboru odporności, historia przeszczepu narządu;
• Zaszczepione żywą szczepionką (dozwolona jest szczepionka z inaktywowanym wirusem przeciwko grypie sezonowej) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem;
• Inwazja ważnych statków (np. otaczającą tętnicę/żyłę szyjną wewnętrzną) w MRI; nowotwór o wysokim ryzyku zajęcia żywotnych naczyń krwionośnych podczas leczenia i spowodowania śmiertelnego krwotoku, co jest określane przez badaczy;
• Ciężkie krwawienie w wywiadzie i jakiekolwiek krwawienie o stopniu nasilenia 3 lub wyższym w NCI CTCAE w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
• Nieprawidłowa koagulacja (INR > 2,0, PT > 16s) i skłonność do krwawień (wartość INR musi mieścić się w normie bez leków przeciwkrzepliwych przez 14 dni przed podpisaniem świadomej zgody); pacjenci leczeni antykoagulantami lub antagonistami witaminy K, takimi jak warfaryna, heparyna lub ich analogi; zapobiegawczo mała dawka warfaryny (1 mg doustnie raz dziennie) lub mała dawka aspiryny (do 100 mg dziennie) pod warunkiem, że międzynarodowy znormalizowany współczynnik czasu protrombinowego (INR) wynosi ≤ 1,5;
• niestabilna dusznica bolesna i/lub zastoinowa niewydolność serca lub choroba naczyniowa wymagająca leczenia szpitalnego; inne uszkodzenia serca, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo leku;
• Pacjenci z nadciśnieniem, które nie jest dobrze kontrolowane lekami przeciwnadciśnieniowymi (skurczowe > 140 mmHg, rozkurczowe > 90 mmHg); pacjent przyjmuje kombinację dwóch lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych; Choroba sercowo-naczyniowa o znaczeniu klinicznym, taka jak incydent naczyniowo-mózgowy (≤ 6 miesięcy przed randomizacją), zawał mięśnia sercowego (≤ 6 miesięcy przed randomizacją), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego wg NYHA lub ciężkie zaburzenia rytmu, których nie można kontrolować za pomocą leków lub mieć potencjalny wpływ na leczenie eksperymentalne;
• Pacjenci z żylakami przełyku i żołądka, czynnymi wrzodami, perforacją lub niedrożnością jelit w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej lub ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
• Wiele czynników wpływających na doustne podawanie i wchłanianie leków (np. niezdolność do połykania, resekcja przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka i niedrożność jelit);
• Przeciążona operacja/żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stopnia 3. lub wyższego wg NCI CTCAE w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, taka jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przejściowy atak niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich (z wyjątkiem zakrzepicy żylnej spowodowanej przez cewnikowanie żylne w wyniku wcześniejszej chemioterapii i określonej do wyleczenia przez naukowców), zatorowość płucna itp.;
• Pacjenci z przebytymi i obecnymi obiektywnymi dowodami zwłóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy płuc, popromiennego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc lub ciężkiego upośledzenia czynności płuc;
• Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub innej choroby układu oddechowego wymagające hospitalizacji w ciągu 28 dni przed włączeniem;
• Aktywna infekcja płuc i/lub ostra infekcja bakteryjna lub grzybicza wymagająca antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 28 dni;
• Dominująca żółtaczka spowodowana nieprawidłową czynnością wątroby w ciągu 7 dni;
• niewydolność nerek: rutynowy białkomocz w moczu > 2+ i potwierdzone oznaczenie ilościowe białka w ciągu 24 godzin > 1,0 g;
• Drobne operacje chirurgiczne (w tym cewnikowanie, z wyłączeniem cewnikowania żyły centralnej przez nakłucie żyły obwodowej) w ciągu 2 dni przed włączeniem;
• Poważna operacja w ciągu 28 dni przed rejestracją;
• Silny inhibitor CYP3A4 w ciągu jednego tygodnia przed włączeniem do badania lub silny induktor CYP3A4 w ciągu dwóch tygodni przed udziałem w badaniu
• Długotrwałe niezagojone rany lub niecałkowite złamania;
• Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (np. obrzęk mózgu, konieczność interwencji hormonalnej lub przerzuty do mózgu)
• Obecność poważnych lub niekontrolowanych infekcji;