Tratamento combinado de toripalimabe e anlotinibe em pacientes com carcinoma nasofaríngeo recorrente ou metastático após falha de pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina (TORAL)

Critério de inclusão:

• Carcinoma indiferenciado não queratinizante confirmado histologicamente
• Os pacientes sofreram falha de pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina. A definição de falha do tratamento: progressão durante ou após a quimioterapia para recorrência/metástase; progressão após quimiorradioterapia concomitante em 6 meses. Exclui-se a suspensão do tratamento devido a intolerâncias medicamentosas;
• Sem outra malignidade;
• Masculino ou feminino, 18 a 70 anos;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2;
• Esperança de vida ≥ 3 meses;
• As mulheres em idade reprodutiva devem obter o resultado negativo de um teste de gravidez (soro ou urina) e estão dispostas a usar métodos confiáveis ​​de contracepção durante o teste;
• Pelo menos uma lesão avaliável;
• Os testes de laboratório atendem aos seguintes padrões:

Rotina de sangue: contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥3,0×10 9 /L, contagem de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10 9 /L, contagem de plaquetas (PLT) ≥75×10 9 /L, hemoglobina (HGB) 90 g /L ou superior; Função hepática: bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN); transaminase glutâmico-oxalacética (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤2,5 vezes LSN, AST e ALT ≤2,5 vezes LSN para os pacientes com metástases hepáticas; Fosfatase alcalina ≤5 vezes LSN; Função renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​vezes LSN; Depuração de creatinina ≥60mL/min; Rotina de urina: proteína na urina <2+ ; proteína na urina basal ≥2+ e proteína na urina de 24 horas < 1g ; Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de trombina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​vezes LSN; Albumina ≥28g/L Hormônio estimulante da tireoide (TSH)≤1 vezes LSN (triiodotirosina livre [FT3] ou tiroxina livre [FT4] ≤1 vezes LSN pode ser incluída)

• Sem disfunção cardiopulmonar grave;
• O consentimento informado foi assinado.
• Capacidade de cumprir os requisitos de teste

Critério de exclusão:

• Uma alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo;
• Mulheres grávidas ou lactantes;
• Participou de ensaios clínicos de outras drogas dentro de 4 semanas antes do início do estudo;
• Tratamento prévio com bevacizumabe ou inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas da família VEGFR (por exemplo, famitinibe, sorafenibe, sunitinibe, regofinibe, apatinibe, anlotinibe, fuquinitinibe);
• Lesões nasofaríngeas recorrentes após radioterapia e que receberam radioterapia secundária;
• Radioterapia paliativa para controle dos sintomas dentro de 28 dias antes da inscrição;
• Tratamento imunossupressor com agente imunossupressor, terapia hormonal tópica sistêmica ou absorvível (prednisona ou outro hormônio terapêutico na dose maior que 10mg/dia) dentro de 2 semanas antes da inscrição;
• Doenças autoimunes ativas, com necessidade de tratamento sistêmico (não se considera terapia de reposição hormonal como tratamento sistêmico, como diabetes tipo 1) nos últimos dois anos; doenças autoimunes que não necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos dois anos;
• Histórico de imunodeficiência, incluindo distúrbios de imunodeficiência adquirida/congênita, histórico de transplante de órgãos;
• Vacinado com vacina viva (vacina de vírus inativado para influenza sazonal é permitida) dentro de 4 semanas antes da inscrição;
• Invasão de vasos importantes (p. ao redor da artéria/veia carótida interna) na ressonância magnética; tumor com alto risco de afetar vasos sanguíneos vitais durante o tratamento e causar hemorragia fatal, determinada pelos investigadores;
• Uma história de sangramento grave e qualquer evento hemorrágico com uma classificação de gravidade de 3 ou superior no NCI CTCAE dentro de 4 semanas antes da triagem;
• Coagulação anormal (INR > 2,0, PT > 16s) e tendência a sangramento (o INR deve estar dentro da faixa normal sem anticoagulantes durante 14 dias antes da assinatura do consentimento informado); pacientes tratados com anticoagulantes ou antagonistas da vitamina K, como varfarina, heparina ou seus análogos; varfarina em baixa dose (1 mg por via oral, uma vez ao dia) ou aspirina em baixa dose (até 100 mg ao dia) para fins preventivos, desde que a razão normalizada internacional do tempo de protrombina (INR) seja ≤ 1,5;
• Angina instável e/ou insuficiência cardíaca congestiva ou doença vascular com necessidade de tratamento hospitalar; outros danos cardíacos que possam afetar a segurança do medicamento;
• Pacientes com hipertensão mal controlada com medicação anti-hipertensiva (sistólica > 140mmHg, diastólica > 90 mmHg); o paciente está tomando uma combinação de dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos; Doença cardiovascular com significado clínico, como acidente vascular cerebral (≤ 6 meses antes da randomização), infarto do miocárdio (≤ 6 meses antes da randomização), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva grau II da NYHA ou superior ou arritmias graves que não podem ser controladas com medicamentos ou ter um impacto potencial em tratamentos experimentais;
• Pacientes com varizes esofágicas e gástricas, úlceras ativas, perfuração intestinal ou obstrução intestinal até 6 meses antes da inscrição;
• Uma história de fístula abdominal, perfuração do trato digestivo, abscesso intra-abdominal ou sangramento gastrointestinal agudo dentro de 6 meses antes da inscrição;
• Múltiplos fatores que afetam a administração oral e a absorção de medicamentos (por exemplo, incapacidade de engolir, ressecção pós-gastrointestinal, diarreia crônica e obstrução intestinal);
• Superoperação/eventos de tromboembolismo venoso, NCI CTCAE grau 3 ou tromboembolismo venoso superior dentro de 6 meses antes da inscrição, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico temporário), trombose venosa profunda (exceto aquelas trombose venosa causada por cateterismo venoso devido a quimioterapia anterior e determinada para ser curado pelos pesquisadores), embolia pulmonar, etc.;
• Pacientes com evidências objetivas anteriores e atuais de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia por radiação, pneumonia relacionada a drogas ou comprometimento grave da função pulmonar;
• Exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou outra doença respiratória que exija hospitalização dentro de 28 dias antes da inscrição;
• Infecção pulmonar ativa e/ou infecção bacteriana ou fúngica aguda requerendo tratamento antibiótico intravenoso em 28 dias;
• Icterícia dominante devido à função hepática anormal dentro de 7 dias;
• Insuficiência renal: proteinúria urinária de rotina > 2+ e quantificação de proteína urinária de 24 h confirmada > 1,0g;
• Operações cirúrgicas menores (incluindo cateterismo, excluindo cateterismo venoso central por punção venosa periférica) dentro de 2 dias antes da inscrição;
• Grande cirurgia dentro de 28 dias antes da inscrição;
• Um inibidor potente do CYP3A4 dentro de uma semana antes da inscrição, ou um indutor potente do CYP3A4 dentro de duas semanas antes da participação no estudo
• Feridas não cicatrizadas de longa duração ou fraturas incompletas;
• Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (p. edema cerebral, necessidade de intervenção hormonal ou metástases cerebrais)
• A presença de infecções graves ou descontroladas;