Kombinationsbehandlung mit Toripalimab und Anlotinib bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom nach Versagen von mindestens einer platinbasierten Chemotherapie (TORAL)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes undifferenziertes nicht verhornendes Karzinom
• Die Patienten erlitten ein Versagen von mindestens einer Linie der platinbasierten Chemotherapie. Die Definition des Therapieversagens: Fortschreiten während oder nach der Chemotherapie für Rezidive/Metastasen; Progression nach gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 6 Monaten. Ein Behandlungsabbruch wegen Arzneimittelunverträglichkeiten ist ausgeschlossen;
• Ohne andere Malignität;
• Männlich oder weiblich, 18-70 Jahre;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2;
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate;
• Frauen im gebärfähigen Alter mussten ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests (Serum oder Urin) haben und waren bereit, während der Studie zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden;
• Mindestens eine auswertbare Läsion；
• Labortests erfüllen die folgenden Standards:

Blutroutine: Leukozytenzahl (WBC) ≥ 3,0 × 10 9 /L, Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10 9 /L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 10 9 /L, Hämoglobin (HGB) 90 g /L oder höher; Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤2,5-mal ULN, AST und ALT ≤2,5-mal ULN für Patienten mit Lebermetastasen; Alkalische Phosphatase ≤5-fache ULN; Nierenfunktion: Serum-Kreatinin (Cr) ≤ 1,5-fache ULN; Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min; Urinroutine: Protein im Urin < 2+; Ausgangsprotein im Urin ≥ 2+ und Protein im 24-Stunden-Urin < 1 g; Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thrombinzeit (APTT) ≤ 1,5 mal ULN; Albumin ≥ 28 g/l Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ 1-fache ULN (freies Triiodthyrosin [FT3] oder freies Thyroxin [FT4] ≤ 1-fache ULN kann enthalten sein)

• Keine ernsthafte kardiopulmonale Dysfunktion;
• Die Einverständniserklärung wurde unterzeichnet.
• Fähigkeit, Testanforderungen zu erfüllen

Ausschlusskriterien:

• Eine bekannte Allergie gegen eines der Medikamente in der Studie;
• Schwangere oder stillende Frauen;
• Teilnahme an klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn;
• Vorherige Behandlung mit Bevacizumab oder niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren der VEGFR-Familie (z. B. Famitinib, Sorafenib, Sunitinib, Regofinib, Apatinib, Anlotinib, Fuquinitinib);
• Rezidivierende nasopharyngeale Läsionen nach Strahlentherapie und die eine sekundäre Strahlentherapie erhalten haben;
• Palliative Strahlentherapie zur Symptomkontrolle innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung;
• Immunsuppressive Behandlung mit immunsuppressivem Mittel, systemischer oder resorbierbarer topischer Hormontherapie (Prednison oder ein anderes therapeutisches Hormon in einer Dosis von mehr als 10 mg/Tag) innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung;
• Aktive Autoimmunerkrankungen mit Notwendigkeit einer systemischen Behandlung (Hormonersatztherapie gilt nicht als systemische Behandlung, wie z. B. Typ-1-Diabetes) in den letzten zwei Jahren; Autoimmunerkrankungen, die in den letzten zwei Jahren keiner systemischen Behandlung bedurften;
• Eine Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich erworbener/angeborener Immunschwächekrankheiten, eine Vorgeschichte von Organtransplantationen;
• Geimpft mit Lebendimpfstoff (inaktivierter Virusimpfstoff gegen saisonale Influenza ist zulässig) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
• Invasion wichtiger Schiffe (z. umgebende A. carotis interna/Vene) im MRT; Tumor mit einem hohen Risiko, lebenswichtige Blutgefäße während der Behandlung zu beeinträchtigen und tödliche Blutungen zu verursachen, was von den Ermittlern festgestellt wird;
• Eine Vorgeschichte schwerer Blutungen und Blutungsereignisse mit einer Schweregradbewertung von 3 oder höher im NCI CTCAE innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening;
• Abnormale Gerinnung (INR > 2,0, PT > 16 s) und Blutungsneigung (die INR muss ohne Antikoagulanzien innerhalb von 14 Tagen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung im normalen Bereich liegen); Patienten, die mit Antikoagulantien oder Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin, Heparin oder ihren Analoga behandelt werden; niedrig dosiertes Warfarin (1 mg oral, einmal täglich) oder niedrig dosiertes Aspirin (bis zu 100 mg täglich) zu vorbeugenden Zwecken, vorausgesetzt, dass das international normalisierte Verhältnis der Prothrombinzeit (INR) ≤ 1,5 ist;
• Instabile Angina pectoris und/oder dekompensierte Herzinsuffizienz oder Gefäßerkrankung mit Notwendigkeit einer Krankenhausbehandlung; andere Herzschäden, die die Arzneimittelsicherheit beeinträchtigen können;
• Patienten mit Bluthochdruck, der mit blutdrucksenkenden Medikamenten nicht gut kontrolliert werden kann (systolisch > 140 mmHg, diastolisch > 90 mmHg); Patienten nehmen eine Kombination aus zwei oder mehr blutdrucksenkenden Arzneimitteln ein; Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit klinischer Bedeutung, wie Schlaganfall (≤ 6 Monate vor Randomisierung), Myokardinfarkt (≤ 6 Monate vor Randomisierung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA-Grad II oder höher oder schwere Arrhythmien, die nicht medikamentös kontrolliert werden können oder einen potenziellen Einfluss auf experimentelle Behandlungen haben;
• Patienten mit Ösophagus- und Magenvarizen, aktiven Geschwüren, Darmperforation oder Darmverschluss innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
• Eine Vorgeschichte von Bauchfistel, Perforation des Verdauungstrakts, intraabdominellem Abszess oder akuter gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
• Mehrere Faktoren, die die orale Verabreichung und Resorption von Arzneimitteln beeinflussen (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, post-gastrointestinale Resektion, chronischer Durchfall und Darmverschluss);
• Überoperationen/venöse Thromboembolien, venöse Thromboembolien vom NCI CTCAE-Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, wie z von den Forschern geheilt werden ), Lungenembolie usw.;
• Patienten mit früheren und gegenwärtigen objektiven Anzeichen von Lungenfibrose, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonie, arzneimittelbedingter Pneumonie oder schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion;
• Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder einer anderen Atemwegserkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung erfordert;
• Aktive Lungeninfektion und/oder akute bakterielle oder Pilzinfektion, die innerhalb von 28 Tagen eine intravenöse Antibiotikabehandlung erfordert;
• Dominierende Gelbsucht aufgrund einer Leberfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen;
• Niereninsuffizienz: routinemäßige Proteinurie im Urin > 2+ und bestätigte Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin > 1,0 g;
• Kleinere chirurgische Eingriffe (einschließlich Katheterisierung, ausgenommen zentrale Venenkatheterisierung über periphere Venenpunktion) innerhalb von 2 Tagen vor der Einschreibung;
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung;
• Ein starker CYP3A4-Inhibitor innerhalb einer Woche vor der Aufnahme oder ein starker CYP3A4-Induktor innerhalb von zwei Wochen vor Studienteilnahme
• Langfristige nicht geheilte Wunden oder unvollständige Frakturen;
• Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (z. Hirnödem, Notwendigkeit einer hormonellen Intervention oder Hirnmetastasen)
• Das Vorhandensein von schweren oder unkontrollierten Infektionen;