Combinatiebehandeling van toripalimab en anlotinib bij patiënten met recidiverend of gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom na falen van ten minste één lijn van op platina gebaseerde chemotherapie (TORAL)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd ongedifferentieerd niet-keratiniserend carcinoom
• Patiënten leden aan falen van ten minste één lijn van op platina gebaseerde chemotherapie. De definitie van falen van de behandeling: progressie tijdens of na chemotherapie voor recidief/metastase; progressie na gelijktijdige chemoradiotherapie binnen 6 maanden. Stopzetting van de behandeling wegens intolerantie voor geneesmiddelen is uitgesloten;
• Zonder andere maligniteiten;
• Man of vrouw, 18-70 jaar;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2;
• Levensverwachting ≥ 3 maanden;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief resultaat krijgen van een zwangerschapstest (serum of urine) en ze waren bereid betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de proef;
• Ten minste één evalueerbare laesie;
• Laboratoriumtesten voldoen aan de volgende normen:

Bloedroutine: aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 3,0 x 10 9 /l, aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10 9 /l, aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 x 10 9 /l, hemoglobine (HGB) 90 g /L of hoger; Leverfunctie: totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN); glutamine-oxalazijnzuurtransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) ≤2,5 keer ULN, ASAT en ALAT ≤2,5 keer ULN voor de patiënten met levermetastasen; Alkalische fosfatase ≤5 keer ULN; Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤1,5 ​​keer ULN; Creatinineklaring ≥60 ml/min; Urineroutine: urine-eiwit <2+; basislijn urine-eiwit ≥2+ en 24 uur urine-eiwit < 1 g; Coagulatie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële trombinetijd (APTT) ≤1,5 ​​keer ULN; Albumine ≥28g/L Schildklierstimulerend hormoon (TSH)≤1 keer ULN (vrij triiodothyrosine [FT3] of vrij thyroxine [FT4] ≤1 keer ULN kan worden opgenomen)

• Geen ernstige cardiopulmonale disfunctie;
• De geïnformeerde toestemming is ondertekend.
• Mogelijkheid om te voldoen aan testvereisten

Uitsluitingscriteria:

• Een bekende allergie voor een van de geneesmiddelen in het onderzoek;
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
• Deelgenomen aan klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studie;
• Eerdere behandeling met bevacizumab of kleinmoleculaire tyrosinekinaseremmers van de VEGFR-familie (bijv. famitinib, sorafenib, sunitinib, regofinib, apatinib, anlotinib, fuquinitinib);
• Terugkerende nasofaryngeale laesies na radiotherapie en die secundaire radiotherapie kregen;
• Palliatieve radiotherapie voor symptoombestrijding binnen 28 dagen voor inschrijving;
• Immunosuppressieve behandeling met een immunosuppressivum, systemische of resorbeerbare lokale hormoontherapie (prednison of ander therapeutisch hormoon in een dosis hoger dan 10 mg/dag) binnen 2 weken vóór inschrijving;
• Actieve auto-immuunziekten, met de noodzaak van systemische behandeling (hormoonvervangende therapie wordt niet beschouwd als een systemische behandeling, zoals diabetes type 1) in de afgelopen twee jaar; auto-immuunziekten waarvoor de afgelopen twee jaar geen systemische behandeling nodig was;
• Een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, waaronder verworven/aangeboren immunodeficiëntiestoornissen, een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie;
• Gevaccineerd met levend vaccin (geïnactiveerd virusvaccin voor seizoensgriep is toegestaan) binnen 4 weken voor inschrijving;
• Invasie van belangrijke schepen (bijv. omringende interne halsslagader/ader) op MRI; tumor met een hoog risico om tijdens de behandeling vitale bloedvaten aan te tasten en een fatale bloeding te veroorzaken, wat wordt vastgesteld door onderzoekers;
• Een voorgeschiedenis van ernstige bloedingen en alle bloedingen met een ernstgraad van 3 of hoger in de NCI CTCAE binnen 4 weken voorafgaand aan de screening;
• Abnormale stolling (INR > 2,0, PT > 16 s) en bloedingsneiging (de INR moet binnen het normale bereik zijn zonder anticoagulantia gedurende 14 dagen voorafgaand aan ondertekening van de geïnformeerde toestemming); patiënten die worden behandeld met anticoagulantia of vitamine K-antagonisten zoals warfarine, heparine of hun analogen; lage dosis warfarine (1 mg oraal, eenmaal daags) of lage dosis aspirine (tot 100 mg per dag) voor preventieve doeleinden, op voorwaarde dat de internationaal genormaliseerde verhouding van protrombinetijd (INR) ≤ 1,5 is;
• Instabiele angina pectoris en/of congestief hartfalen of vasculaire ziekte waarbij behandeling in het ziekenhuis noodzakelijk is; andere hartbeschadigingen die de veiligheid van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden;
• Patiënten met hypertensie die niet goed onder controle is met antihypertensiva (systolisch > 140 mmHg, diastolisch > 90 mmHg); patiënten een combinatie van twee of meer antihypertensiva gebruiken; Hart- en vaatziekten met klinische betekenis, zoals cerebrovasculair accident (≤ 6 maanden voor randomisatie), myocardinfarct (≤ 6 maanden voor randomisatie), onstabiele angina, congestief hartfalen van NYHA graad II of hoger, of ernstige aritmieën die niet onder controle kunnen worden gehouden met medicijnen of een potentiële impact hebben op experimentele behandelingen;
• Patiënten met slokdarm- en maagspataderen, actieve zweren, darmperforatie of darmobstructie binnen 6 maanden voor inschrijving;
• Een voorgeschiedenis van abdominale fistel, perforatie van het spijsverteringskanaal, intra-abdominaal abces of acute gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór inschrijving;
• Meerdere factoren die de orale toediening en absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden (bijv. onvermogen om te slikken, post-gastro-intestinale resectie, chronische diarree en darmobstructie);
• Voorvallen van overoperatie/veneuze trombo-embolie, NCI CTCAE graad 3 of hoger veneuze trombo-embolie binnen 6 maanden vóór inschrijving, zoals cerebrovasculair accident (inclusief tijdelijke ischemische aanval), diepe veneuze trombose (behalve die veneuze trombose veroorzaakt door veneuze katheterisatie als gevolg van eerdere chemotherapie en vastgestelde te genezen door de onderzoekers), longembolie, enz.;
• Patiënten met objectief bewijs uit het verleden en heden van longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, bestralingspneumonie, geneesmiddelgerelateerde pneumonie of ernstige longfunctiestoornis;
• Exacerbatie van chronische obstructieve longziekte (COPD) of een andere luchtwegaandoening die ziekenhuisopname vereist binnen 28 dagen vóór inschrijving;
• Actieve longinfectie en/of acute bacteriële of schimmelinfectie die intraveneuze antibioticabehandeling binnen 28 dagen vereist;
• Dominante geelzucht als gevolg van abnormale leverfunctie binnen 7 dagen;
• Nierinsufficiëntie: routinematige urine-eiwiturie > 2+ en bevestigde 24-uurs eiwitkwantificatie in de urine > 1,0 g;
• Kleine chirurgische ingrepen (inclusief katheterisatie, exclusief centraal veneuze katheterisatie via perifere venapunctie) binnen 2 dagen voor inschrijving;
• Grote operatie binnen 28 dagen voor inschrijving;
• Een krachtige CYP3A4-remmer binnen een week voorafgaand aan inschrijving, of een krachtige CYP3A4-inductor binnen twee weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Langdurige niet-genezende wonden of onvolledige breuken;
• Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (bijv. hersenoedeem, behoefte aan hormonale interventie of hersenmetastasen)
• De aanwezigheid van ernstige of ongecontroleerde infecties;