Trattamento combinato di toripalimab e anlotinib in pazienti con carcinoma rinofaringeo ricorrente o metastatico dopo fallimento di almeno una linea di chemioterapia a base di platino (TORAL)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma indifferenziato non cheratinizzante confermato istologicamente
• I pazienti hanno subito il fallimento di almeno una linea di chemioterapia a base di platino. La definizione di fallimento del trattamento: progressione durante o dopo la chemioterapia per recidiva/metastasi; progressione dopo chemioradioterapia concomitante entro 6 mesi. È esclusa la sospensione del trattamento per intolleranze ai farmaci;
• Senza altra malignità;
• Maschio o femmina, 18-70 anni;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2;
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi;
• Le donne in età fertile devono ottenere l'esito negativo di un test di gravidanza (siero o urine) e sono disposte ad utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante la sperimentazione;
• Almeno una lesione valutabile;
• I test di laboratorio soddisfano i seguenti standard:

Routine ematica: conta dei globuli bianchi (WBC) ≥3,0×109/L, conta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, conta delle piastrine (PLT) ≥75×109/L, emoglobina (HGB) 90 g /L o superiore; Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN); transaminasi glutammico-ossalacetica (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 volte ULN, AST e ALT ≤2,5 volte ULN per i pazienti con metastasi epatiche; Fosfatasi alcalina ≤5 volte ULN; Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤1,5 ​​volte ULN; Clearance della creatinina ≥60 ml/min; Routine urinaria: proteine ​​delle urine <2+; proteine ​​delle urine al basale ≥2+ e proteine ​​delle urine delle 24 ore <1 g; Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di trombina parziale attivato (APTT) ≤1,5 ​​volte ULN; Albumina ≥28g/L Ormone stimolante la tiroide (TSH)≤1 volte ULN (triiodotirosina libera [FT3] o tiroxina libera [FT4] ≤1 volte ULN possono essere inclusi)

• Nessuna grave disfunzione cardiopolmonare;
• Il consenso informato è stato firmato.
• Capacità di soddisfare i requisiti di prova

Criteri di esclusione:

• Un'allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci nello studio;
• Donne incinte o che allattano;
• - Partecipazione a studi clinici di altri farmaci entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio;
• Precedente trattamento con bevacizumab o inibitori della tirosina chinasi a piccole molecole della famiglia VEGFR (ad es. Famitinib, sorafenib, Sunitinib, regofinib, Apatinib, Anlotinib, fuquinitinib);
• Lesioni rinofaringee ricorrenti dopo radioterapia e che hanno ricevuto radioterapia secondaria;
• Radioterapia palliativa per il controllo dei sintomi entro 28 giorni prima dell'arruolamento;
• Trattamento immunosoppressivo con agente immunosoppressivo, terapia ormonale topica sistemica o assorbibile (prednisone o altro ormone terapeutico alla dose superiore a 10 mg/giorno) entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
• Malattie autoimmuni attive, con necessità di trattamento sistemico (la terapia ormonale sostitutiva non è considerata un trattamento sistemico, come il diabete di tipo 1) negli ultimi due anni; malattie autoimmuni che non hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi due anni;
• Una storia di immunodeficienza, inclusi disturbi da immunodeficienza acquisita/congenita, una storia di trapianto di organi;
• Vaccinazione con vaccino vivo (è consentito il vaccino virale inattivato per l'influenza stagionale) entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
• Invasione di navi importanti (ad es. arteria/vena carotide interna circostante) alla risonanza magnetica; tumore con un alto rischio di colpire i vasi sanguigni vitali durante il trattamento e causare un'emorragia fatale, determinata dagli investigatori;
• Una storia di sanguinamento grave e qualsiasi evento di sanguinamento con un grado di gravità pari o superiore a 3 nell'NCI CTCAE entro 4 settimane prima dello screening;
• Coagulazione anomala (INR > 2,0, PT > 16 s) e tendenza al sanguinamento (l'INR deve rientrare nell'intervallo normale senza anticoagulanti nei 14 giorni precedenti la firma del consenso informato); pazienti trattati con anticoagulanti o antagonisti della vitamina K come warfarin, eparina o loro analoghi; warfarin a basso dosaggio (1 mg per via orale, una volta al giorno) o aspirina a basso dosaggio (fino a 100 mg al giorno) a scopo preventivo, a condizione che il rapporto normalizzato internazionale del tempo di protrombina (INR) sia ≤ 1,5;
• Angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia o malattia vascolare con necessità di cure ospedaliere; altri danni cardiaci che possono influire sulla sicurezza del farmaco;
• Pazienti con ipertensione non ben controllata con farmaci antipertensivi (sistolica > 140 mmHg, diastolica > 90 mmHg); i pazienti stanno assumendo una combinazione di due o più farmaci antipertensivi; Malattie cardiovascolari con significato clinico, come accidente cerebrovascolare (≤ 6 mesi prima della randomizzazione), infarto del miocardio (≤ 6 mesi prima della randomizzazione), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado NYHA II o superiore o gravi aritmie che non possono essere controllate con farmaci o avere un potenziale impatto sui trattamenti sperimentali;
• Pazienti con varici esofagee e gastriche, ulcere attive, perforazione intestinale o ostruzione intestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
• Una storia di fistola addominale, perforazione del tratto digerente, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
• Molteplici fattori che influenzano la somministrazione orale e l'assorbimento dei farmaci (ad esempio, incapacità di deglutire, resezione post-intestinale, diarrea cronica e ostruzione intestinale);
• Iperoperatività/eventi di tromboembolia venosa, tromboembolia venosa di grado 3 NCI CTCAE o superiore entro 6 mesi prima dell'arruolamento, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico temporaneo), trombosi venosa profonda (ad eccezione di quelle trombosi venose causate da cateterizzazione venosa dovuta a precedente chemioterapia e determinata essere curato dai ricercatori), embolia polmonare, ecc.;
• Pazienti con evidenza oggettiva passata e presente di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite da farmaci o grave compromissione della funzione polmonare;
• Esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero entro 28 giorni prima dell'arruolamento;
• Infezione polmonare attiva e/o infezione batterica o fungina acuta che richieda un trattamento antibiotico per via endovenosa entro 28 giorni;
• Ittero dominante dovuto a disfunzione epatica entro 7 giorni;
• Insufficienza renale: proteinuria urinaria di routine > 2+ e quantificazione confermata delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore > 1,0 g;
• Interventi chirurgici minori (incluso cateterismo, escluso cateterismo venoso centrale tramite venipuntura periferica) entro 2 giorni prima dell'arruolamento;
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento;
• Un potente inibitore del CYP3A4 entro una settimana prima dell'arruolamento o un potente induttore del CYP3A4 entro due settimane prima della partecipazione allo studio
• Ferite non cicatrizzate a lungo termine o fratture incomplete;
• Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (ad es. edema cerebrale, necessità di intervento ormonale o metastasi cerebrali)
• La presenza di infezioni gravi o incontrollate;