Kombinovaná léčba toripalimabem a anlotinibem u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem nosohltanu po selhání alespoň jedné linie chemoterapie na bázi platiny (TORAL)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený nediferencovaný nekeratinizující karcinom
• U pacientů selhala alespoň jedna řada chemoterapie na bázi platiny. Definice selhání léčby: progrese během nebo po chemoterapii pro recidivu/metastázu; progrese po souběžné chemoradioterapii do 6 měsíců. Ukončení léčby z důvodu nesnášenlivosti léků je vyloučeno;
• Bez jiné malignity;
• Muž nebo žena, 18-70 let;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;
• Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce;
• Ženy ve fertilním věku musí získat negativní výsledek těhotenského testu (sérum nebo moč) a byly ochotny používat spolehlivé metody antikoncepce během studie;
• Alespoň jedna hodnotitelná léze；
• Laboratorní testy splňují následující normy:

Krevní rutina: Počet bílých krvinek (WBC) ≥3,0×109/l, počet neutrofilů (ANC)≥1,5×109/l, počet krevních destiček (PLT)≥75×109/l, hemoglobin (HGB) 90 g /L nebo vyšší; Funkce jater: celkový bilirubin ≤1,5násobek horní hranice normálu (ULN); glutamát-oxalacetická transamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 násobek ULN, AST a ALT ≤ 2,5 násobek ULN pro pacienty s jaterními metastázami; alkalická fosfatáza ≤5krát ULN; Renální funkce: Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 násobek ULN; clearance kreatininu ≥60 ml/min; Rutina moči: bílkovina v moči <2+ ;výchozí bílkovina v moči ≥2+ a bílkovina v moči za 24 hodin < 1g ; Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) ≤1,5krát ULN; Albumin ≥28g/l Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH)≤1násobek ULN (může být zahrnut volný trijodtyrosin [FT3] nebo volný tyroxin [FT4] ≤1násobek ULN)

• Žádná závažná kardiopulmonální dysfunkce;
• Informovaný souhlas byl podepsán.
• Schopnost splnit požadavky testu

Kritéria vyloučení:

• Známá alergie na kterýkoli z léků ve studii;
• Těhotné nebo kojící ženy;
• Účast na klinických studiích jiných léků během 4 týdnů před zahájením studie;
• předchozí léčba bevacizumabem nebo inhibitory tyrosinkinázy s malou molekulou rodiny VEGFR (např. famitinib, sorafenib, sunitinib, regofinib, apatinib, anlotinib, fuquinitinib);
• Recidivující nasofaryngeální léze po radioterapii a kteří podstoupili sekundární radioterapii;
• Paliativní radioterapie pro kontrolu symptomů do 28 dnů před zařazením do studie;
• Imunosupresivní léčba imunosupresivy, systémová nebo absorbovatelná lokální hormonální terapie (prednison nebo jiný terapeutický hormon v dávce vyšší než 10 mg/den) během 2 týdnů před zařazením do studie;
• Aktivní autoimunitní onemocnění s nutností systémové léčby (hormonální substituční léčba není považována za systémovou léčbu, např. diabetes 1. typu) v posledních dvou letech; autoimunitní onemocnění, která v posledních dvou letech nevyžadovala systémovou léčbu;
• Imunodeficience v anamnéze, včetně získaných/vrozených poruch imunity, transplantace orgánů v anamnéze;
• Očkováno živou vakcínou (inaktivovaná virová vakcína proti sezónní chřipce je povolena) do 4 týdnů před zařazením;
• Invaze důležitých plavidel (např. obklopující vnitřní krční tepnu/žilu) na MRI; nádor s vysokým rizikem ovlivnění životně důležitých krevních cév během léčby a způsobení smrtelného krvácení, které je stanoveno vyšetřovateli;
• anamnéza závažného krvácení a jakékoli krvácivé příhody s hodnocením závažnosti 3 nebo vyšším v NCI CTCAE během 4 týdnů před screeningem;
• Abnormální koagulace (INR > 2,0, PT > 16s) a tendence ke krvácení (INR musí být v normálním rozmezí bez antikoagulancií po dobu 14 dnů před podpisem informovaného souhlasu); pacienti léčení antikoagulancii nebo antagonisty vitaminu K, jako je warfarin, heparin nebo jejich analogy; nízké dávky warfarinu (1 mg perorálně, jednou denně) nebo nízké dávky aspirinu (až 100 mg denně) pro preventivní účely za předpokladu, že mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času (INR) je ≤ 1,5;
• Nestabilní angina pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání nebo cévní onemocnění s nutností hospitalizace; jiné poškození srdce, které může ovlivnit bezpečnost léku;
• Pacienti s hypertenzí, která není dobře kontrolována antihypertenzní medikací (systolický > 140 mmHg, diastolický > 90 mmHg); pacienti užívají kombinaci dvou nebo více antihypertenziv; Kardiovaskulární onemocnění s klinickým významem, jako je cerebrovaskulární příhoda (≤ 6 měsíců před randomizací), infarkt myokardu (≤ 6 měsíců před randomizací), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání NYHA stupně II nebo vyšší nebo těžké arytmie, které nelze kontrolovat léky nebo mít potenciální dopad na experimentální léčbu;
• Pacienti s jícnovými a žaludečními varixy, aktivními vředy, střevní perforací nebo střevní obstrukcí do 6 měsíců před zařazením;
• Anamnéza břišní píštěle, perforace trávicího traktu, nitrobřišní absces nebo akutní gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před zařazením do studie;
• Více faktorů ovlivňujících orální podávání a absorpci léčiv (např. neschopnost polykat, post-gastrointestinální resekce, chronický průjem a střevní obstrukce);
• Přeoperační/žilní tromboembolické příhody, žilní tromboembolismus NCI CTCAE 3. nebo vyššího stupně během 6 měsíců před zařazením, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně dočasné ischemické ataky), hluboká žilní trombóza (kromě žilních trombóz způsobených žilní katetrizací v důsledku předchozí chemoterapie a stanovené být vyléčen výzkumníky), plicní embolie atd.;
• Pacienti s objektivními známkami plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, radiační pneumonie, pneumonie související s léky nebo závažným poškozením plicních funkcí v minulosti i v současnosti;
• Exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) nebo jiného respiračního onemocnění vyžadujícího hospitalizaci do 28 dnů před zařazením;
• Aktivní plicní infekce a/nebo akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující intravenózní léčbu antibiotiky do 28 dnů;
• Dominantní žloutenka způsobená abnormální funkcí jater do 7 dnů;
• Renální insuficience: rutinní proteinurie moči > 2+ a potvrzená 24hodinová kvantifikace proteinu v moči > 1,0 g;
• Drobné chirurgické výkony (včetně katetrizace, s výjimkou centrální žilní katetrizace periferní venepunkcí) do 2 dnů před zařazením;
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zařazením;
• Silný inhibitor CYP3A4 během jednoho týdne před zařazením do studie nebo silný induktor CYP3A4 během dvou týdnů před účastí ve studii
• Dlouhodobé nezhojené rány nebo neúplné zlomeniny;
• Symptomatické metastázy centrálního nervového systému (např. edém mozku, potřeba hormonálního zásahu nebo mozkové metastázy)
• Přítomnost závažných nebo nekontrolovaných infekcí;