Tratamiento combinado de toripalimab y anlotinib en pacientes con carcinoma nasofaríngeo metastásico o recurrente después del fracaso de al menos una línea de quimioterapia basada en platino (TORAL)

Criterios de inclusión:

• Carcinoma indiferenciado no queratinizante confirmado histológicamente
• Los pacientes fracasaron en al menos una línea de quimioterapia basada en platino. La definición de fracaso del tratamiento: progresión durante o después de la quimioterapia por recurrencia/metástasis; progresión después de la quimiorradioterapia concurrente dentro de los 6 meses. Se excluye la suspensión del tratamiento por intolerancia a medicamentos;
• Sin otra malignidad;
• Hombre o mujer, 18-70 años;
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2;
• Esperanza de vida ≥ 3 meses;
• Las mujeres en edad fértil debían obtener el resultado negativo de una prueba de embarazo (suero u orina) y estaban dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el ensayo;
• Al menos una lesión evaluable;
• Las pruebas de laboratorio cumplen con los siguientes estándares:

Rutina de sangre: Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥3,0 × 10 9 /L, recuento de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10 9 /L, recuento de plaquetas (PLT) ≥75 × 10 9 /L, hemoglobina (HGB) 90 g /L o superior; Función hepática: bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (LSN); transaminasa glutámico-oxalacética (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 veces ULN, AST y ALT ≤2,5 veces ULN para los pacientes con metástasis hepáticas; Fosfatasa alcalina ≤5 veces ULN; Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​veces el ULN; Aclaramiento de creatinina ≥60mL/min; Rutina de orina: proteína en orina <2+; proteína en orina basal ≥2+ y proteína en orina de 24 horas <1 g; Coagulación: índice internacional normalizado (INR) y tiempo de trombina parcial activada (APTT) ≤1,5 ​​veces ULN; Albúmina ≥28g/L Hormona estimulante de la tiroides (TSH)≤1 veces ULN (se puede incluir triyodotirosina libre [FT3] o tiroxina libre [FT4] ≤1 veces ULN)

• Sin disfunción cardiopulmonar grave;
• Se ha firmado el consentimiento informado.
• Capacidad para cumplir con los requisitos de prueba.

Criterio de exclusión:

• Una alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio;
• Mujeres embarazadas o lactantes;
• Participó en ensayos clínicos de otros medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio;
• Tratamiento previo con bevacizumab o inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña de la familia VEGFR (p. ej., famitinib, sorafenib, sunitinib, regofinib, apatinib, anlotinib, fuquinitinib);
• Lesiones nasofaríngeas recurrentes después de radioterapia y que recibieron radioterapia secundaria;
• Radioterapia paliativa para el control de los síntomas dentro de los 28 días anteriores a la inscripción;
• Tratamiento inmunosupresor con un agente inmunosupresor, terapia hormonal tópica sistémica o absorbible (prednisona u otra hormona terapéutica en dosis superiores a 10 mg/día) dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción;
• Enfermedades autoinmunes activas, con necesidad de tratamiento sistémico (la terapia de reemplazo hormonal no se considera un tratamiento sistémico, como la diabetes tipo 1) en los últimos dos años; enfermedades autoinmunes que no requirieron tratamiento sistémico en los últimos dos años;
• Antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos trastornos de inmunodeficiencia adquirida/congénita, antecedentes de trasplante de órganos;
• Vacunado con vacuna viva (se permite la vacuna de virus inactivado para la influenza estacional) dentro de las 4 semanas antes de la inscripción;
• Invasión de buques importantes (p. arteria/vena carótida interna circundante) en la resonancia magnética; tumor con un alto riesgo de afectar los vasos sanguíneos vitales durante el tratamiento y causar una hemorragia fatal, lo cual es determinado por los investigadores;
• Un historial de sangrado severo y cualquier evento de sangrado con una clasificación de gravedad de 3 o más en el NCI CTCAE dentro de las 4 semanas anteriores a la selección;
• Coagulación anormal (INR > 2.0, PT > 16s) y tendencia al sangrado (el INR debe estar dentro del rango normal sin anticoagulantes durante los 14 días previos a la firma del consentimiento informado); pacientes tratados con anticoagulantes o antagonistas de la vitamina K como warfarina, heparina o sus análogos; warfarina en dosis bajas (1 mg por vía oral, una vez al día) o aspirina en dosis bajas (hasta 100 mg al día) con fines preventivos, siempre que el índice internacional normalizado de tiempo de protrombina (INR) sea ≤ 1,5;
• Angina inestable y/o insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad vascular con necesidad de tratamiento hospitalario; otro daño cardíaco que pueda afectar la seguridad del medicamento;
• Pacientes con hipertensión que no está bien controlada con medicación antihipertensiva (sistólica > 140 mmHg, diastólica > 90 mmHg); los pacientes están tomando una combinación de dos o más medicamentos antihipertensivos; Enfermedad cardiovascular con importancia clínica, como accidente cerebrovascular (≤ 6 meses antes de la aleatorización), infarto de miocardio (≤ 6 meses antes de la aleatorización), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de NYHA grado II o superior, o arritmias graves que no se pueden controlar con medicamentos o tener un impacto potencial en los tratamientos experimentales;
• Pacientes con várices esofágicas y gástricas, úlceras activas, perforación intestinal u obstrucción intestinal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación del tracto digestivo, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal aguda en los 6 meses anteriores a la inscripción;
• Múltiples factores que afectan la administración oral y la absorción de fármacos (p. ej., incapacidad para tragar, resección posgastrointestinal, diarrea crónica y obstrucción intestinal);
• Sobreoperación/eventos de tromboembolismo venoso, tromboembolismo venoso de grado 3 o superior de NCI CTCAE dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico temporal), trombosis venosa profunda (excepto la trombosis venosa causada por cateterismo venoso debido a quimioterapia previa y determinación ser curado por los investigadores), embolismo pulmonar, etc.;
• Pacientes con evidencia objetiva pasada y presente de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía por radiación, neumonía relacionada con medicamentos o deterioro grave de la función pulmonar;
• Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización dentro de los 28 días anteriores a la inscripción;
• Infección pulmonar activa y/o infección bacteriana o fúngica aguda que requiera tratamiento antibiótico intravenoso dentro de los 28 días;
• Ictericia dominante debido a función hepática anormal dentro de los 7 días;
• Insuficiencia renal: proteinuria urinaria de rutina > 2+ y cuantificación de proteína urinaria de 24 h confirmada > 1,0 g;
• Operaciones quirúrgicas menores (incluido el cateterismo, excluyendo el cateterismo venoso central a través de venopunción periférica) dentro de los 2 días anteriores a la inscripción;
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción;
• Un inhibidor potente de CYP3A4 dentro de la semana anterior a la inscripción, o un inductor potente de CYP3A4 dentro de las dos semanas anteriores a la participación en el estudio
• Heridas no curadas a largo plazo o fracturas incompletas;
• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (p. edema cerebral, necesidad de intervención hormonal o metástasis cerebrales)
• La presencia de infecciones graves o no controladas;