Venetoclax Plus Inotuzumab pour B-ALL

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir une B-ALL ou B-LBL CD22+ confirmée histologiquement.

  • Remarque : CD22 doit être détecté sur ≥ 20 % des lymphoblastes par cytométrie en flux du sang périphérique, cytométrie en flux de l'aspiration de moelle osseuse ou biopsie tissulaire, ou immunohistochimie de la moelle osseuse ou biopsie tissulaire.
  • Remarque : pour la maladie R/R : ≥ 5 % de lymphoblastes doivent être documentés dans l'échantillon de diagnostic (biopsie de sang, de moelle ou de tissu).
  • Remarque : les participants atteints de B-LBL (maladie extramédullaire CD22-positive confirmée, mais aucune ou atteinte minime de la moelle) sont éligibles si les critères d'éligibilité sont par ailleurs remplis.
  • Remarque : les participants atteints de LAL-B positive au chromosome Philadelphie sont éligibles mais doivent être réfractaires à 2 inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ou plus, réfractaires au ponatinib ou inéligibles pour recevoir tous les ITK disponibles.
  • Remarque : Les participants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en crise blastique lymphoïde sont éligibles mais doivent être réfractaires à 2 ITK ou plus, réfractaires au ponatinib ou inéligibles pour recevoir tous les ITK disponibles.

• Les participants doivent avoir une maladie en rechute ou réfractaire (R/R) à 1 ou plusieurs cycles de chimiothérapie cytotoxique.

  • Remarque : Il n'y a pas de limite au nombre ou au type de traitements antérieurs (un traitement antérieur par inotuzumab ozogamicine n'est pas autorisé).
  • Remarque : Les patients atteints de LAL-B avec chromosome Philadelphie positif précédemment traités par ITK sont éligibles sans recevoir de chimiothérapie cytotoxique s'ils ne sont pas éligibles pour une chimiothérapie cytotoxique standard.
• Les participants doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG de 0-3.

• Fonction organique adéquate.

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique (c.-à-d. hémolyse).
  • ALT et AST ≤ 2,5x LSN, sauf si elles sont clairement dues à une maladie, auquel cas ≤ 5x LSN est autorisée.
  • Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault ou mesurée par prélèvement d'urine sur 24 heures.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude. Les femmes en âge de procréer sont celles qui sont ménopausées depuis plus d'un an ou qui ont subi une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie. Les effets du vénétoclax et de l'inotuzumab ozogamicine sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pendant le traitement et pendant au moins 8 et 5 mois après la dernière dose, respectivement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai. La liste des médicaments doit être soigneusement examinée pour s'assurer qu'il n'y a pas d'interactions médicamenteuses contre-indiquées.
• Pour les participants présentant des signes connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être confirmée comme étant indétectable (et un traitement suppressif approprié doit être initié en consultation avec un expert en maladies infectieuses, si indiqué).
• Les participants ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir une charge virale indétectable en VHC confirmée.
• Les participants ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai. L'investigateur traitant doit examiner ces cas avec l'IP global avant de confirmer l'éligibilité.
• Les participants ayant déjà reçu une HSCT ou une thérapie par les cellules T du récepteur de l'antigène chimérique (CAR-T) (autologue ou allogénique) sont éligibles s'ils sont au jour +60 de la perfusion cellulaire et n'ont pas de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active de grade 2 ou supérieur de Glucksberg . Le patient doit être sans inhibiteur de la calcineurine pendant 2 semaines.
• Capacité à comprendre et volonté de signer et de dater un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Nombre absolu de blastes ≥ 25 K/µL avant le début du traitement à l'étude. Des stéroïdes, de l'hydroxyurée et/ou de la vincristine peuvent être utilisés pour réduire le nombre de blastes.
• Traitement préalable par inotuzumab ozogamicine à tout moment.
• Traitement antérieur par vénétoclax pour une maladie récidivante ; si le vénétoclax est utilisé pendant le traitement de première ligne, 60 jours ou plus doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de vénétoclax. Remarque : Le nombre de patients ayant déjà reçu du vénétoclax sera plafonné à 50 % des participants inscrits à la phase d'expansion de la dose.
• Traitement de la LAL par chimiothérapie dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée, des stéroïdes, de la vincristine et/ou de la chimiothérapie intrathécale.
• Maladie symptomatique du système nerveux central (SNC) et maladie du SNC-3. La maladie asymptomatique du SNC-2 est autorisée. Une maladie antérieure du SNC n'est pas une exclusion. Voir l'annexe B pour la définition d'une maladie du SNC.
• Participants ayant des antécédents de cirrhose hépatique décompensée, de maladie veino-occlusive (MVO)/syndrome obstructif sinusoïdal (SOS) ou de maladie hépatique grave.
• Patient présentant une maladie intercurrente non contrôlée, ou une affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou une anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et/ou rendre le patient inapproprié pour l'inscription à cette étude.
• Participants qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles> grade 1), à l'exception de l'alopécie.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les participants recevant des médicaments ou des substances dans les 7 jours qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (tels que le fluconazole, le voriconazole, le posaconazole, l'isavuconazole et la clarithromycine) ou des inducteurs (tels que la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, la carbamazépine et le millepertuis) du CY3A4 sont inéligible. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour (Annexe C). Il convient de noter que la thérapie antifongique à base d'azole peut être réintroduite après l'augmentation de la dose de vénétoclax, comme indiqué dans le protocole.
• Les participants qui ont consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (utilisées dans la marmelade) ou des caramboles dans les 3 jours précédant le début du vénétoclax.
• Syndrome de malabsorption ou autres conditions (telles que l'incapacité d'avaler des pilules) qui empêchent la voie entérale d'administration de vénétoclax.
• Participants souffrant de maladies psychiatriques / de situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du vénétoclax et de l'inotuzumab ozogamicine sur le fœtus humain en développement sont inconnus, avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le vénétoclax et l'inotuzumab ozogamicine. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu.