Venetoclax Plus Inotuzumab til B-ALL

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet CD22+ B-ALL eller B-LBL.

  • Bemærk: CD22 skal påvises på ≥ 20 % af lymfoblasterne ved flowcytometri af perifert blod, flowcytometri af knoglemarvsaspirat eller vævsbiopsi eller immunhistokemi af knoglemarv eller vævsbiopsi.
  • Bemærk: for R/R-sygdom: ≥ 5 % lymfoblaster skal dokumenteres i den diagnostiske prøve (blod-, marv- eller vævsbiopsi).
  • Bemærk: Deltagere med B-LBL (bekræftet CD22-positiv ekstramedullær sygdom, men ingen eller minimal marv involvering) er kvalificerede, hvis berettigelseskriterierne ellers er opfyldt.
  • Bemærk: Deltagere med Philadelphia-kromosom positiv B-ALL er kvalificerede, men skal være refraktære over for 2 eller flere tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), refraktære over for ponatinib eller ikke kvalificerede til at modtage alle tilgængelige TKI'er.
  • Bemærk: Deltagere med kronisk myeloid leukæmi (CML) i lymfoid blastkrise er kvalificerede, men skal være refraktære over for 2 eller flere TKI'er, refraktære over for ponatinib eller ikke kvalificerede til at modtage alle tilgængelige TKI'er.

• Deltagerne skal have sygdom, der er recidiverende eller refraktær (R/R) til 1 eller flere cyklusser af cytotoksisk kemoterapi.

  • Bemærk: Der er ingen grænse for antallet eller typen af ​​tidligere behandlinger (tidligere inotuzumab ozogamicin er ikke tilladt).
  • Bemærk: Philadelphia-kromosom-positive B-ALL-patienter tidligere behandlet med TKI er kvalificerede uden at modtage cytotoksisk kemoterapi, hvis de er uegnede til standard cytotoksisk kemoterapi.
• Deltagerne er over 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus på 0-3.

• Tilstrækkelig organfunktion.

  • Serum total bilirubin ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse (dvs. hæmolyse).
  • ALT og ASAT ≤ 2,5x ULN, medmindre det klart skyldes sygdom, i hvilket tilfælde ≤ 5x ULN er tilladt.
  • Kreatininclearance på ≥ 30 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel eller målt ved 24-timers urinopsamling.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum eller urin beta humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler. Kvinder i ikke-fertil alder er dem, der er postmenopausale i mere end 1 år, eller som har haft en bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Virkningerne af venetoclax og inotuzumab ozogamicin på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, under behandlingen og i mindst 8 og 5 måneder efter den sidste dosis. henholdsvis. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg. Lægemiddellisten skal gennemgås omhyggeligt for at sikre, at der ikke er kontraindiceret lægemiddel-interaktion.
• For deltagere med kendte tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden bekræftes at være uopdagelig (og passende undertrykkende terapi skal påbegyndes i samråd med en infektionssygdomsekspert, hvis indiceret).
• Deltagere med en kendt historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal have bekræftet en upåviselig HCV-virusmængde.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg. Den behandlende investigator skal gennemgå sådanne sager med den overordnede PI, før den bekræfter berettigelsen.
• Deltagere med tidligere HSCT eller kimær antigenreceptor T-celle (CAR-T) behandling (autolog eller allogen) er kvalificerede, hvis de er dag +60 fra celleinfusion og ikke har aktiv Glucksberg grad 2 eller højere graft versus host disease (GVHD) . Patienten skal være ude af calcineurinhæmmer i 2 uger.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive og datere skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Absolut blasttal på ≥25 K/µL før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Steroider, hydroxyurinstof og/eller vincristin kan bruges til at reducere blastantal.
• Forudgående behandling med inotuzumab ozogamicin til enhver tid.
• Forudgående behandling med venetoclax for recidiverende sygdom; hvis venetoclax anvendes under førstelinjebehandling, skal der være gået 60 dage eller mere siden sidste dosis venetoclax. Bemærk: Antallet af patienter med forudgående modtagelse af venetoclax vil være begrænset til 50 % af deltagerne, der er tilmeldt dosisudvidelsesfasen.
• Behandling for ALLE med kemoterapi inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidler undtagen hydroxyurinstof, steroider, vincristin og/eller intratekal kemoterapi.
• Symptomatisk centralnervesystemisk (CNS) sygdom og CNS-3 sygdom. Asymptomatisk CNS-2 sygdom er tilladt. Tidligere CNS-sygdom er ikke en udelukkelse. Se appendiks B for definition af CNS-sygdom.
• Deltagere med anamnese med dekompenseret levercirrose, veno-okklusiv sygdom (VOD)/sinusoidalt obstruktivt syndrom (SOS) eller alvorlig leversygdom.
• Patient med ukontrolleret interkurrent sygdom, eller alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, som efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesprodukt eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og/eller ville gøre patienten uegnet til at blive optaget i denne undersøgelse.
• Deltagere, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) bortset fra alopeci.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer inden for 7 dage, som er stærke CYP3A4-hæmmere (såsom fluconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol og clarithromycin) eller inducere (såsom rifampin, rifabutin, phenytoin, st. ikke berettiget. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference (bilag C). Det skal bemærkes, at antifungal azolterapi kan genindføres efter venetoclax-dosiseskalering som beskrevet i protokollen.
• Deltagere, der har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (brugt i marmelade) eller stjernefrugt inden for 3 dage før start af venetoclax.
• Malabsorptionssyndrom eller andre tilstande (såsom manglende evne til at sluge piller), der udelukker venetoclax-administration via enteral vej.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af venetoclax og inotuzumab ozogamicin på det udviklende menneskelige foster er ukendte med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med venetoclax og inotuzumab ozogamicin, og amning bør derfor afbrydes.