Venetoclax Plus Inotuzumab för B-ALL

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftade CD22+ B-ALL eller B-LBL.

  • Obs: CD22 måste detekteras på ≥ 20 % av lymfoblasterna genom flödescytometri av perifert blod, flödescytometri av benmärgsaspirat eller vävnadsbiopsi, eller immunhistokemi av benmärgen eller vävnadsbiopsi.
  • Obs: för R/R-sjukdom: ≥ 5 % lymfoblaster måste dokumenteras i det diagnostiska provet (blod-, märg- eller vävnadsbiopsi).
  • Obs: Deltagare med B-LBL (bekräftad CD22-positiv extramedullär sjukdom, men ingen eller minimal märgsengagemang) är berättigade om behörighetskriterierna annars uppfylls.
  • Obs: Deltagare med Philadelphia-kromosompositiv B-ALL är kvalificerade men måste vara refraktära mot 2 eller fler tyrosinkinashämmare (TKI), refraktära mot ponatinib eller inte kvalificerade att ta emot alla tillgängliga TKI.
  • Obs: Deltagare med kronisk myeloisk leukemi (KML) i lymfoid blastkris är kvalificerade men måste vara refraktära mot 2 eller fler TKI, refraktära mot ponatinib eller inte kvalificerade för att få alla tillgängliga TKI.

• Deltagarna måste ha sjukdom som är recidiverande eller refraktär (R/R) till 1 eller flera cykler av cytotoxisk kemoterapi.

  • Obs: Det finns ingen gräns för antal eller typ av tidigare behandlingar (tidigare inotuzumab ozogamicin är inte tillåtet).
  • Obs: Philadelphia-kromosompositiva B-ALL-patienter som tidigare behandlats med TKI är berättigade utan att få cytotoxisk kemoterapi om de är olämpliga för standard cytotoxisk kemoterapi.
• Deltagarna är ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus på 0-3.

• Tillräcklig organfunktion.

  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5x övre normalgräns (ULN), såvida det inte beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung (dvs. hemolys).
  • ALAT och ASAT ≤ 2,5x ULN, såvida det inte klart beror på sjukdom, i vilket fall ≤ 5x ULN är tillåtet.
  • Kreatininclearance på ≥ 30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel eller mätt med 24-timmars urinuppsamling.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedel. Kvinnor som inte är fertila är de som är postmenopausala mer än 1 år eller som har genomgått en bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Effekterna av venetoclax och inotuzumab ozogamicin på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under behandlingen och i minst 8 och 5 månader efter den sista dosen. respektive. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är kvalificerade för denna studie. Läkemedelslistan måste granskas noggrant för att säkerställa att inga kontraindicerade läkemedel-läkemedelsinteraktioner.
• För deltagare med kända tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden bekräftas vara odetekterbar (och lämplig suppressiv terapi måste initieras i samråd med en expert på infektionssjukdomar, om så är indicerat).
• Deltagare med en känd historia av infektion med hepatit C-virus (HCV) måste få en odetekterbar HCV-virusmängd bekräftad.
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning. Den behandlande utredaren måste granska sådana fall med den övergripande PI innan han bekräftar behörighet.
• Deltagare med tidigare HSCT eller chimär antigenreceptor T-cell (CAR-T) terapi (autolog eller allogen) är berättigade om de är dag +60 från cellinfusion och inte har aktiv Glucksberg grad 2 eller högre transplantat mot värdsjukdom (GVHD) . Patienten måste vara av med kalcineurinhämmaren i 2 veckor.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna och datera skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Absolut blastantal på ≥25 K/µL innan studiebehandlingen påbörjas. Steroider, hydroxiurea och/eller vinkristin kan användas för att minska antalet blaster.
• Tidigare behandling med inotuzumab ozogamicin när som helst.
• Tidigare behandling med venetoclax för återfall av sjukdom; om venetoclax används under förstahandsbehandling måste 60 eller fler dagar ha förflutit sedan sista dosen av venetoclax. Obs: Antalet patienter som tidigare fått venetoclax kommer att begränsas till 50 % av deltagarna som registrerats i dosexpansionsfasen.
• Behandling för ALLA med kemoterapi inom 14 dagar efter första dosen av studieläkemedel förutom hydroxiurea, steroider, vinkristin och/eller intratekal kemoterapi.
• Symtomatisk sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) och CNS-3-sjukdom. Asymptomatisk CNS-2-sjukdom är tillåten. Tidigare CNS-sjukdom är inte ett undantag. Se bilaga B för definition av CNS-sjukdom.
• Deltagare med anamnes på dekompenserad levercirros, veno-ocklusiv sjukdom (VOD)/sinusoidalt obstruktivt syndrom (SOS) eller allvarlig leversjukdom.
• Patient med okontrollerad interkurrent sjukdom, eller allvarligt akut eller kroniskt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller laboratorieavvikelse som enligt utredarens åsikt kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultaten och/eller skulle göra patienten olämplig för inskrivning i denna studie.
• Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1) förutom alopeci.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare som får mediciner eller substanser inom 7 dagar som är starka CYP3A4-hämmare (såsom flukonazol, vorikonazol, posakonazol, isavukonazol och klaritromycin) eller inducerare (såsom rifampin, rifabutin, fenytoin, St.4A) av JohnCY3A och St.4A av JohnCY3A och Wort. Oberättigad. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens (bilaga C). Observera att anti-svamp azolterapi kan återinföras efter dosökning av venetoclax enligt beskrivningen i protokollet.
• Deltagare som har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (används i marmelad) eller stjärnfrukt inom 3 dagar innan venetoclax startar.
• Malabsorptionssyndrom eller andra tillstånd (såsom oförmåga att svälja piller) som förhindrar enteral administrering av venetoclax.
• Deltagare med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av venetoclax och inotuzumab ozogamicin på det växande mänskliga fostret är okända med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med venetoclax och inotuzumab ozogamicin och därför bör amning avbrytas.