Venetoclax Plus Inotuzumab für B-ALL

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte CD22+ B-ALL oder B-LBL haben.

  • Hinweis: CD22 muss bei ≥ 20 % der Lymphoblasten durch Durchflusszytometrie von peripherem Blut, Durchflusszytometrie von Knochenmarkaspirat oder Gewebebiopsie oder Immunhistochemie des Knochenmarks oder Gewebebiopsie nachgewiesen werden.
  • Hinweis: Bei R/R-Krankheit: ≥ 5 % Lymphoblasten müssen in der diagnostischen Probe (Blut-, Mark- oder Gewebebiopsie) dokumentiert werden.
  • Hinweis: Teilnehmer mit B-LBL (bestätigte CD22-positive extramedulläre Erkrankung, aber keine oder minimale Markbeteiligung) sind teilnahmeberechtigt, wenn die Zulassungskriterien ansonsten erfüllt sind.
  • Hinweis: Teilnehmer mit Philadelphia-Chromosom-positiver B-ALL sind teilnahmeberechtigt, müssen jedoch refraktär gegenüber 2 oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), refraktär gegenüber Ponatinib oder ungeeignet sein, alle verfügbaren TKIs zu erhalten.
  • Hinweis: Teilnehmer mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in einer lymphoiden Blastenkrise sind teilnahmeberechtigt, müssen jedoch refraktär gegenüber 2 oder mehr TKIs sein, refraktär gegenüber Ponatinib oder nicht berechtigt sein, alle verfügbaren TKIs zu erhalten.

• Die Teilnehmer müssen eine Krankheit haben, die rezidiviert oder refraktär (R / R) auf 1 oder mehr Zyklen einer zytotoxischen Chemotherapie ist.

  • Hinweis: Anzahl oder Art der vorherigen Therapien sind nicht begrenzt (vorheriges Inotuzumab Ozogamicin ist nicht zulässig).
  • Hinweis: Philadelphia-Chromosom-positive B-ALL-Patienten, die zuvor mit TKI behandelt wurden, sind ohne zytotoxische Chemotherapie geeignet, wenn sie für eine zytotoxische Standard-Chemotherapie ungeeignet sind.
• Die Teilnehmer müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-3.

• Ausreichende Organfunktion.

  • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs (d. h. Hämolyse).
  • ALT und AST ≤ 2,5 x ULN, sofern nicht eindeutig krankheitsbedingt, in diesem Fall ist ≤ 5 x ULN zulässig.
  • Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen durch Sammeln von 24-Stunden-Urin.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente ein negatives Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die länger als 1 Jahr postmenopausal sind oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten. Die Wirkungen von Venetoclax und Inotuzumab Ozogamicin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn, während der Behandlung und für mindestens 8 und 5 Monate nach der letzten Dosis einer angemessenen Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen, bzw. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Teilnehmer, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet. Die Medikamentenliste muss sorgfältig überprüft werden, um sicherzustellen, dass keine kontraindizierten Arzneimittelwechselwirkungen auftreten.
• Bei Teilnehmern mit bekanntem Nachweis einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) muss bestätigt werden, dass die HBV-Viruslast nicht nachweisbar ist (und gegebenenfalls muss in Absprache mit einem Experten für Infektionskrankheiten eine geeignete Suppressionstherapie eingeleitet werden).
• Bei Teilnehmern mit bekannter Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion muss eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast bestätigt werden.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet. Der behandelnde Prüfarzt muss solche Fälle mit dem gesamten PI besprechen, bevor er die Eignung bestätigt.
• Teilnehmer mit vorheriger HSCT- oder chimärer Antigenrezeptor-T-Zell (CAR-T)-Therapie (autolog oder allogen) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie Tag +60 nach der Zellinfusion sind und keine aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) Grad 2 oder höher nach Glucksberg haben. . Der Patient muss 2 Wochen lang ohne Calcineurin-Inhibitor behandelt werden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und zu datieren.

Ausschlusskriterien:

• Absolute Blastenzahl von ≥ 25 K/µL vor Beginn der Studienbehandlung. Steroide, Hydroxyharnstoff und/oder Vincristin können verwendet werden, um die Anzahl der Blasten zu reduzieren.
• Vorbehandlung mit Inotuzumab Ozogamicin jederzeit möglich.
• Vorherige Behandlung mit Venetoclax bei rezidivierender Erkrankung; wenn Venetoclax während der Erstlinientherapie angewendet wird, müssen seit der letzten Dosis von Venetoclax mindestens 60 Tage vergangen sein. Hinweis: Die Anzahl der Patienten, die zuvor Venetoclax erhalten haben, wird auf 50 % der in die Dosiserweiterungsphase aufgenommenen Teilnehmer begrenzt.
• Behandlung von ALL mit Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, Steroiden, Vincristin und/oder intrathekaler Chemotherapie.
• Symptomatische Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) und CNS-3-Erkrankung. Eine asymptomatische ZNS-2-Erkrankung ist zulässig. Eine frühere ZNS-Erkrankung ist kein Ausschluss. Siehe Anhang B für die Definition von ZNS-Erkrankungen.
• Teilnehmer mit dekompensierter Leberzirrhose, venookklusiver Erkrankung (VOD)/sinusoidalem obstruktiven Syndrom (SOS) oder schwerer Lebererkrankung in der Vorgeschichte.
• Patient mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung oder schwerer akuter oder chronischer medizinischer oder psychiatrischer Erkrankung oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und/oder würden den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen.
• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer, die innerhalb von 7 Tagen Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke CYP3A4-Inhibitoren (wie Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol und Clarithromycin) oder Induktoren (wie Rifampin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) von CY3A4 sind nicht förderfähig. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz (Anhang C) zu Rate zu ziehen. Zu beachten ist, dass die antimykotische Azol-Therapie nach einer Steigerung der Venetoclax-Dosis, wie im Protokoll beschrieben, wieder aufgenommen werden kann.
• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Tagen vor Beginn von Venetoclax Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (zur Verwendung in Marmelade) oder Sternfrucht konsumiert haben.
• Malabsorptionssyndrom oder andere Zustände (z. B. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken), die eine enterale Verabreichung von Venetoclax ausschließen.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Wirkungen von Venetoclax und Inotuzumab Ozogamicin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen unbekannt sind. Es besteht ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Venetoclax und Inotuzumab Ozogamicin, weshalb das Stillen abgebrochen werden sollte.