Venetoclax Plus Inotuzumab voor B-ALL

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigde CD22+ B-ALL of B-LBL hebben.

  • Opmerking: CD22 moet worden gedetecteerd op ≥ 20% van de lymfoblasten door flowcytometrie van perifeer bloed, flowcytometrie van beenmergaspiraat of weefselbiopsie, of immunohistochemie van het beenmerg of weefselbiopsie.
  • Opmerking: voor R/R-ziekte: ≥ 5% lymfoblasten moet worden gedocumenteerd in het diagnostische monster (bloed-, merg- of weefselbiopsie).
  • Opmerking: deelnemers met B-LBL (bevestigde CD22-positieve extramedullaire ziekte, maar geen of minimale mergbetrokkenheid) komen in aanmerking als anderszins aan de geschiktheidscriteria is voldaan.
  • Opmerking: deelnemers met Philadelphia-chromosoom-positieve B-ALL komen in aanmerking, maar moeten ongevoelig zijn voor 2 of meer tyrosinekinaseremmers (TKI's), ongevoelig zijn voor ponatinib of niet in aanmerking komen voor het ontvangen van alle beschikbare TKI's.
  • Opmerking: deelnemers met chronische myeloïde leukemie (CML) in een lymfoïde blastencrisis komen in aanmerking, maar moeten ongevoelig zijn voor 2 of meer TKI's, ongevoelig voor ponatinib of niet in aanmerking komen voor het ontvangen van alle beschikbare TKI's.

• Deelnemers moeten een ziekte hebben die recidiverend of refractair (R/R) is voor 1 of meer cycli van cytotoxische chemotherapie.

  • Opmerking: Er is geen limiet aan het aantal of het type eerdere therapieën (eerdere inotuzumab ozogamicine is niet toegestaan).
  • Opmerking: Philadelphia-chromosoom-positieve B-ALL-patiënten die eerder met TKI zijn behandeld, komen in aanmerking zonder cytotoxische chemotherapie als ze niet geschikt zijn voor standaard cytotoxische chemotherapie.
• Deelnemers zijn ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus van 0-3.

• Voldoende orgaanfunctie.

  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN), tenzij door het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong (d.w.z. hemolyse).
  • ALT en AST ≤ 2,5x ULN, tenzij duidelijk door ziekte, in welk geval ≤ 5x ULN is toegestaan.
  • Creatinineklaring van ≥ 30 ml/min berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of gemeten door 24-uurs urineverzameling.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen een negatief serum- of urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-zwangerschapstestresultaat hebben. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, zijn vrouwen die langer dan 1 jaar postmenopauzaal zijn of die een bilaterale tubaligatie of hysterectomie hebben ondergaan. De effecten van venetoclax en inotuzumab ozogamicine op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de behandeling en gedurende ten minste 8 en 5 maanden na de laatste dosis, respectievelijk. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde deelnemers die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie. De medicatielijst moet zorgvuldig worden herzien om er zeker van te zijn dat er geen gecontra-indiceerde interacties tussen geneesmiddelen zijn.
• Voor deelnemers van wie bekend is dat ze een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie hebben, moet worden bevestigd dat de HBV-virale lading niet detecteerbaar is (en indien geïndiceerd moet in overleg met een deskundige op het gebied van infectieziekten passende onderdrukkende therapie worden gestart).
• Van deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moet een niet-detecteerbare HCV-virale belasting worden bevestigd.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie. De behandelend onderzoeker moet dergelijke gevallen beoordelen met de algehele PI alvorens te bevestigen of ze in aanmerking komen.
• Deelnemers met eerdere HSCT- of chimere antigeenreceptor-T-celtherapie (CAR-T) (autoloog of allogeen) komen in aanmerking als ze dag +60 zijn na celinfusie en geen actieve Glucksberg graad 2 of hogere graft-versus-hostziekte (GVHD) hebben. . De patiënt moet gedurende 2 weken van de calcineurineremmer af zijn.
• Het vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en de bereidheid om het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsdocument te ondertekenen en te dateren.

Uitsluitingscriteria:

• Absoluut aantal blasten van ≥25 K/µL voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Steroïden, hydroxyureum en/of vincristine kunnen worden gebruikt om het aantal blasten te verminderen.
• Voorafgaande behandeling met inotuzumab ozogamicine op elk moment.
• Voorafgaande behandeling met venetoclax voor recidiverende ziekte; als venetoclax wordt gebruikt tijdens de eerstelijnsbehandeling, moeten er 60 of meer dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis venetoclax. Opmerking: het aantal patiënten dat eerder venetoclax heeft gekregen, wordt beperkt tot 50% van de deelnemers die deelnemen aan de dosisuitbreidingsfase.
• Behandeling van ALL met chemotherapie binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen behalve hydroxyurea, steroïden, vincristine en/of intrathecale chemotherapie.
• Symptomatische ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) en CZS-3-ziekte. Asymptomatische CZS-2-ziekte is toegestaan. Eerdere CZS-ziekte is geen uitsluiting. Zie appendix B voor de definitie van CZS-aandoening.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van gedecompenseerde levercirrose, veno-occlusieve ziekte (VOD)/sinusoïdaal obstructief syndroom (SOS) of ernstige leverziekte.
• Patiënt met ongecontroleerde bijkomende ziekte, of ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die naar de mening van de onderzoeker het risico van deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en/of zou kunnen de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), behalve alopecia.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers die binnen 7 dagen medicijnen of stoffen krijgen die sterke CYP3A4-remmers zijn (zoals fluconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol en claritromycine) of inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine en sint-janskruid) van CY3A4 zijn onverkiesbaar. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen (bijlage C). Merk op dat antischimmel-azooltherapie opnieuw kan worden geïntroduceerd na dosisescalatie van venetoclax, zoals beschreven in het protocol.
• Deelnemers die grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappels (gebruikt in marmelade) of sterfruit hebben gegeten binnen 3 dagen voorafgaand aan het starten van venetoclax.
• Malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen (zoals het niet kunnen slikken van pillen) die enterale toediening van venetoclax onmogelijk maken.
• Deelnemers met een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de effecten van venetoclax en inotuzumab ozogamicine op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Er is een onbekend maar potentieel risico op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met venetoclax en inotuzumab ozogamicine en daarom moet de borstvoeding worden gestaakt.