Venetoclax Plus Inotuzumabe para B-ALL

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter CD22+ B-ALL ou B-LBL confirmado histologicamente.

  • Observação: CD22 deve ser detectado em ≥ 20% dos linfoblastos por citometria de fluxo de sangue periférico, citometria de fluxo de aspirado de medula óssea ou biópsia de tecido ou imuno-histoquímica da medula óssea ou biópsia de tecido.
  • Observação: para doença R/R: ≥ 5% de linfoblastos devem ser documentados na amostra diagnóstica (sangue, medula ou biópsia de tecido).
  • Observação: Os participantes com B-LBL (doença extramedular positiva para CD22 confirmada, mas nenhum ou envolvimento mínimo da medula) são elegíveis se os critérios de elegibilidade forem atendidos.
  • Nota: Os participantes com B-ALL positivo para cromossomo Filadélfia são elegíveis, mas devem ser refratários a 2 ou mais inibidores de tirosina quinase (TKIs), refratários ao ponatinibe ou inelegíveis para receber todos os TKIs disponíveis.
  • Nota: Os participantes com leucemia mieloide crônica (LMC) em crise linfoblástica são elegíveis, mas devem ser refratários a 2 ou mais TKIs, refratários a ponatinibe ou inelegíveis para receber todos os TKIs disponíveis.

• Os participantes devem ter doença recidivante ou refratária (R/R) a 1 ou mais ciclos de quimioterapia citotóxica.

  • Nota: Não há limite para o número ou tipo de terapias anteriores (inotuzumabe ozogamicina anterior não é permitido).
  • Nota: Pacientes B-ALL positivos para cromossomo Filadélfia tratados anteriormente com TKI são elegíveis sem receber quimioterapia citotóxica se não forem adequados para quimioterapia citotóxica padrão.
• Os participantes devem ter idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG de 0-3.

• Funcionamento adequado dos órgãos.

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN), a menos que devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática (ou seja, hemólise).
  • ALT e AST ≤ 2,5x LSN, a menos que claramente devido a doença, caso em que ≤ 5x LSN é permitido.
  • Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou medida por coleta de urina de 24 horas.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez para beta gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) no soro ou na urina dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. Mulheres sem potencial para engravidar são aquelas que estão na pós-menopausa há mais de 1 ano ou que tiveram uma laqueadura bilateral ou histerectomia. Os efeitos de venetoclax e inotuzumab ozogamicina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o tratamento e por pelo menos 8 e 5 meses após a última dose, respectivamente. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo. A lista de medicamentos deve ser cuidadosamente revisada para garantir que não haja interações medicamentosas contraindicadas.
• Para participantes com evidência conhecida de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser confirmada como indetectável (e terapia supressiva apropriada deve ser iniciada em consulta com um especialista em doenças infecciosas, se indicado).
• Os participantes com história conhecida de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter uma carga viral indetectável de HCV confirmada.
• Os participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo. O investigador do tratamento deve revisar esses casos com o PI geral antes de confirmar a elegibilidade.
• Participantes com HSCT anterior ou terapia com células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T) (autóloga ou alogênica) são elegíveis se estiverem no dia +60 da infusão de células e não tiverem Glucksberg grau 2 ou doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) ativa . O paciente deve ficar sem inibidor de calcineurina por 2 semanas.
• Capacidade de entender e vontade de assinar e datar o documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Contagem absoluta de blastos de ≥25 K/µL antes do início do tratamento do estudo. Esteróides, hidroxiureia e/ou vincristina podem ser usados ​​para reduzir a contagem de blastos.
• Tratamento prévio com Inotuzumabe Ozogamicina a qualquer momento.
• Tratamento prévio com venetoclax para doença recidivante; se venetoclax for usado durante a terapia de primeira linha, devem ter decorrido 60 ou mais dias desde a última dose de venetoclax. Nota: O número de pacientes com recebimento prévio de venetoclax será limitado a 50% dos participantes inscritos na fase de expansão da dose.
• Tratamento para ALL com quimioterapia dentro de 14 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo, exceto hidroxiureia, esteroides, vincristina e/ou quimioterapia intratecal.
• Doença sintomática do sistema nervoso central (SNC) e doença do SNC-3. Doença assintomática do SNC-2 é permitida. Doença prévia do SNC não é uma exclusão. Consulte o Apêndice B para a definição de doença do SNC.
• Participantes com história de cirrose hepática descompensada, doença veno-oclusiva (VOD)/síndrome obstrutiva sinusoidal (SOS) ou doença hepática grave.
• Paciente com doença intercorrente não controlada, ou condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo.
• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > grau 1), exceto alopecia.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Os participantes que receberam quaisquer medicamentos ou substâncias dentro de 7 dias que sejam inibidores fortes do CYP3A4 (como fluconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol e claritromicina) ou indutores (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina e erva de São João) do CY3A4 são inelegível. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência (Apêndice C). É importante observar que a terapia antifúngica azólica pode ser reintroduzida após o escalonamento da dose de venetoclax, conforme descrito no protocolo.
• Participantes que consumiram toranja, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (usadas em marmelada) ou carambola nos 3 dias anteriores ao início do venetoclax.
• Síndrome de má absorção ou outras condições (como incapacidade de engolir comprimidos) que impedem a administração de venetoclax por via enteral.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a adesão aos requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos de venetoclax e inotuzumabe ozogamicina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos com o potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com venetoclax e inotuzumabe ozogamicina e, portanto, a amamentação deve ser descontinuada.