Venetoclax Plus Inotuzumab dla B-ALL

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie CD22+ B-ALL lub B-LBL.

  • Uwaga: CD22 musi być wykryty na ≥ 20% limfoblastów za pomocą cytometrii przepływowej krwi obwodowej, cytometrii przepływowej aspiratu szpiku kostnego lub biopsji tkanki lub immunohistochemii szpiku kostnego lub biopsji tkanki.
  • Uwaga: w przypadku choroby R/R: ≥ 5% limfoblastów musi być udokumentowane w próbce diagnostycznej (biopsja krwi, szpiku lub tkanki).
  • Uwaga: Uczestnicy z B-LBL (potwierdzona choroba pozaszpikowa CD22-dodatnia, ale brak lub minimalne zajęcie szpiku) kwalifikują się, jeśli kryteria kwalifikacyjne są spełnione.
  • Uwaga: Uczestnicy z B-ALL z dodatnim chromosomem Philadelphia kwalifikują się, ale muszą być oporni na 2 lub więcej inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI), oporni na ponatynib lub nie kwalifikować się do otrzymania wszystkich dostępnych TKI.
  • Uwaga: Uczestnicy z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w przełomie blastycznym limfoidalnym kwalifikują się, ale muszą być oporni na 2 lub więcej TKI, oporni na ponatynib lub nie kwalifikować się do otrzymania wszystkich dostępnych TKI.

• Uczestnicy muszą mieć chorobę nawrotową lub oporną (R/R) na 1 lub więcej cykli chemioterapii cytotoksycznej.

  • Uwaga: Nie ma ograniczeń co do liczby lub rodzaju wcześniejszych terapii (wcześniejsze inotuzumab ozogamycyny jest niedozwolone).
  • Uwaga: pacjenci B-ALL z chromosomem Philadelphia, wcześniej leczeni TKI, kwalifikują się bez chemioterapii cytotoksycznej, jeśli nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii cytotoksycznej.
• Uczestnicy są w wieku ≥ 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0-3.

• Odpowiednia funkcja narządów.

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5x górna granica normy (GGN), chyba że jest spowodowane zespołem Gilberta lub pochodzenia niewątrobowego (tj. hemoliza).
  • ALT i AST ≤ 2,5x GGN, chyba że jest to wyraźnie spowodowane chorobą, w którym to przypadku ≤ 5x GGN jest dopuszczalne.
  • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, to te, które są po menopauzie dłużej niż 1 rok lub które przeszły obustronne podwiązanie jajowodów lub histerektomię. Wpływ wenetoklaksu i inotuzumabu ozogamycyny na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, w trakcie leczenia i przez co najmniej 8 i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, odpowiednio. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Do tego badania kwalifikują się uczestnicy zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy. Lista leków musi być dokładnie przejrzana, aby upewnić się, że nie występują przeciwwskazane interakcje lek-lek.
• W przypadku uczestników ze znanymi dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) należy potwierdzić, że miano wirusa HBV jest niewykrywalne (i należy rozpocząć odpowiednią terapię supresyjną w porozumieniu z ekspertem chorób zakaźnych, jeśli jest to wskazane).
• Uczestnicy ze znaną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą mieć potwierdzone niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Do tego badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia. Prowadzący badanie badacz musi przejrzeć takie przypadki z ogólnym PI przed potwierdzeniem kwalifikowalności.
• Uczestnicy po wcześniejszym HSCT lub terapii chimerycznymi receptorami antygenowymi komórek T (CAR-T) (autologicznymi lub allogenicznymi) kwalifikują się, jeśli są w wieku +60 dni od infuzji komórek i nie mają aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi stopnia 2 lub wyższego według Glucksberga (GVHD) . Pacjent musi odstawić inhibitor kalcyneuryny przez 2 tygodnie.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania i opatrzenia datą pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Bezwzględna liczba blastów ≥25 K/µl przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. W celu zmniejszenia liczby blastów można zastosować steroidy, hydroksymocznik i/lub winkrystynę.
• Wcześniejsze leczenie inotuzumabem ozogamycyną w dowolnym momencie.
• Wcześniejsze leczenie wenetoklaksem w przypadku nawrotu choroby; jeśli wenetoklaks był stosowany w leczeniu pierwszego rzutu, od ostatniej dawki wenetoklaksu musiało upłynąć 60 lub więcej dni. Uwaga: liczba pacjentów otrzymujących wcześniej wenetoklaks zostanie ograniczona do 50% uczestników włączonych do fazy zwiększania dawki.
• Leczenie ALL za pomocą chemioterapii w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanych leków z wyjątkiem hydroksymocznika, sterydów, winkrystyny ​​i/lub chemioterapii dooponowej.
• Objawowa choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i choroba OUN-3. Bezobjawowa choroba OUN-2 jest dozwolona. Wcześniejsza choroba OUN nie jest wykluczeniem. Patrz Załącznik B, aby zapoznać się z definicją choroby OUN.
• Uczestnicy z niewyrównaną marskością wątroby w wywiadzie, chorobą zarostową żył (VOD)/sinusoidalnym zespołem obturacyjnym (SOS) lub ciężką chorobą wątroby.
• Pacjent z niekontrolowaną współistniejącą chorobą lub ciężkim, ostrym lub przewlekłym stanem medycznym lub psychiatrycznym albo nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i/lub uczynić pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy otrzymujący w ciągu 7 dni jakiekolwiek leki lub substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 (takie jak flukonazol, worykonazol, pozakonazol, izawukonazol i klarytromycyna) lub induktorami (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, karbamazepina i ziele dziurawca) CY3A4 są którego nie można wybrać. Ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej (Załącznik C). Warto zauważyć, że po zwiększeniu dawki wenetoklaksu zgodnie z protokołem można ponownie wprowadzić przeciwgrzybicze leczenie azolowe.
• Uczestnicy, którzy spożyli grejpfruta, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (wykorzystywane w marmoladzie) lub owoce gwiaździste w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem wenetoklaksu.
• Zespół złego wchłaniania lub inne stany (takie jak niezdolność do połykania tabletek), które wykluczają dojelitową drogę podania wenetoklaksu.
• Uczestnicy z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają przestrzeganie wymagań dotyczących badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ wenetoklaksu i inotuzumabu ozogamycyny na rozwijający się płód ludzki jest nieznany i nie jest znany potencjalny wpływ teratogenny lub poronny. Istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki wenetoklaksem i inotuzumabem ozogamycyny, dlatego należy przerwać karmienie piersią.