Venetoclax Plus Inotuzumab per B-ALL

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere CD22 + B-ALL o B-LBL confermato istologicamente.

  • Nota: CD22 deve essere rilevato su ≥ 20% dei linfoblasti mediante citometria a flusso di sangue periferico, citometria a flusso di aspirato di midollo osseo o biopsia tissutale o immunoistochimica del midollo osseo o biopsia tissutale.
  • Nota: per la malattia R/R: ≥ 5% di linfoblasti deve essere documentato nel campione diagnostico (sangue, midollo o biopsia tissutale).
  • Nota: i partecipanti con B-LBL (malattia extramidollare positiva per CD22 confermata, ma nessun o coinvolgimento midollare minimo) sono idonei se i criteri di ammissibilità sono altrimenti soddisfatti.
  • Nota: i partecipanti con B-ALL positivi al cromosoma Philadelphia sono idonei ma devono essere refrattari a 2 o più inibitori della tirosina chinasi (TKI), refrattari a ponatinib o non idonei a ricevere tutti i TKI disponibili.
  • Nota: i partecipanti con leucemia mieloide cronica (LMC) in crisi blastica linfoide sono idonei ma devono essere refrattari a 2 o più TKI, refrattari a ponatinib o non idonei a ricevere tutti i TKI disponibili.

• I partecipanti devono avere una malattia recidivante o refrattaria (R/R) a 1 o più cicli di chemioterapia citotossica.

  • Nota: non vi è alcun limite al numero o al tipo di terapie precedenti (la precedente inotuzumab ozogamicin non è consentita).
  • Nota: i pazienti B-ALL positivi al cromosoma Philadelphia precedentemente trattati con TKI sono idonei senza ricevere chemioterapia citotossica se non sono idonei per la chemioterapia citotossica standard.
• I partecipanti devono avere un'età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG di 0-3.

• Adeguata funzionalità degli organi.

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica (es. emolisi).
  • ALT e AST ≤ 2,5x ULN, a meno che non siano chiaramente dovuti a malattia, nel qual caso è consentito ≤ 5x ULN.
  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata mediante raccolta delle urine delle 24 ore.
• Le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo al test di gravidanza per gonadotropina corionica umana beta (β-hCG) su siero o urina entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio. Le donne non potenzialmente fertili sono quelle che sono in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia. Gli effetti di venetoclax e inotuzumab ozogamicin sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante il trattamento e per almeno 8 e 5 mesi dopo l'ultima dose, rispettivamente. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio. L'elenco dei farmaci deve essere attentamente rivisto per garantire l'assenza di interazioni farmaco-farmaco controindicate.
• Per i partecipanti con evidenza nota di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere confermata come non rilevabile (e un'appropriata terapia soppressiva deve essere iniziata in consultazione con un esperto di malattie infettive, se indicato).
• I partecipanti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono avere una carica virale HCV non rilevabile confermata.
• I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio. L'investigatore curante deve rivedere tali casi con il PI generale prima di confermare l'idoneità.
• I partecipanti con precedente HSCT o terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) (autologo o allogenico) sono idonei se sono al giorno +60 dall'infusione cellulare e non hanno Glucksberg grado 2 o malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva . Il paziente deve interrompere l'inibitore della calcineurina per 2 settimane.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare e datare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Conta assoluta dei blasti ≥25 K/µL prima dell'inizio del trattamento in studio. Gli steroidi, l'idrossiurea e/o la vincristina possono essere utilizzati per ridurre la conta dei blasti.
• Precedente trattamento con inotuzumab ozogamicina in qualsiasi momento.
• Precedente trattamento con venetoclax per malattia recidivante; se venetoclax è stato utilizzato durante la terapia di prima linea, devono essere trascorsi 60 o più giorni dall'ultima dose di venetoclax. Nota: il numero di pazienti che hanno ricevuto in precedenza venetoclax sarà limitato al 50% dei partecipanti arruolati nella fase di espansione della dose.
• Trattamento per ALL con chemioterapia entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio ad eccezione di idrossiurea, steroidi, vincristina e/o chemioterapia intratecale.
• Malattia sintomatica del sistema nervoso centrale (SNC) e malattia del SNC-3. È consentita la malattia asintomatica del SNC-2. Una precedente malattia del SNC non è un'esclusione. Vedere l'Appendice B per la definizione di malattia del SNC.
• - Partecipanti con storia di cirrosi epatica scompensata, malattia veno-occlusiva (VOD) / sindrome sinusoidale ostruttiva (SOS) o grave malattia del fegato.
• Paziente con malattia intercorrente incontrollata, o grave condizione medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o potrebbe rendere il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio.
• - Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze entro 7 giorni che sono forti inibitori del CYP3A4 (come fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo, isavuconazolo e claritromicina) o induttori (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina e erba di San Giovanni) del CY3A4 sono non ammissibile. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente (Appendice C). Da notare che la terapia azolica antimicotica può essere reintrodotta dopo l'aumento della dose di venetoclax come indicato nel protocollo.
• Partecipanti che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (utilizzate nella marmellata) o carambola nei 3 giorni precedenti l'inizio di venetoclax.
• Sindrome da malassorbimento o altre condizioni (come l'incapacità di deglutire le pillole) che precludono la via enterale della somministrazione di venetoclax.
• Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero l'adesione ai requisiti di studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di venetoclax e inotuzumab ozogamicin sul feto umano in via di sviluppo non sono noti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con venetoclax e inotuzumab ozogamicin e pertanto l'allattamento al seno deve essere interrotto.