Venetoclax más inotuzumab para B-ALL

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener CD22+ B-ALL o B-LBL confirmados histológicamente.

  • Nota: CD22 debe detectarse en ≥ 20 % de los linfoblastos mediante citometría de flujo de sangre periférica, citometría de flujo de aspirado de médula ósea o biopsia de tejido, o inmunohistoquímica de médula ósea o biopsia de tejido.
  • Nota: para la enfermedad R/R: ≥ 5 % de linfoblastos debe documentarse en la muestra de diagnóstico (biopsia de sangre, médula o tejido).
  • Nota: Los participantes con B-LBL (enfermedad extramedular positiva para CD22 confirmada, pero compromiso mínimo o nulo de la médula) son elegibles si cumplen con los demás criterios de elegibilidad.
  • Nota: Los participantes con B-ALL positivo para el cromosoma Filadelfia son elegibles, pero deben ser refractarios a 2 o más inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), refractarios a ponatinib o no elegibles para recibir todos los TKI disponibles.
  • Nota: Los participantes con leucemia mieloide crónica (LMC) en crisis blástica linfoide son elegibles, pero deben ser refractarios a 2 o más TKI, refractarios a ponatinib o no elegibles para recibir todos los TKI disponibles.

• Los participantes deben tener una enfermedad recidivante o refractaria (R/R) a 1 o más ciclos de quimioterapia citotóxica.

  • Nota: No hay límite para la cantidad o el tipo de terapias previas (no se permite inotuzumab ozogamicina previo).
  • Nota: Los pacientes con LLA de cromosomas Filadelfia positivos tratados previamente con TKI son elegibles sin recibir quimioterapia citotóxica si no son aptos para la quimioterapia citotóxica estándar.
• Los participantes deben tener ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG de 0-3.

• Función adecuada de los órganos.

  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert o no sea de origen hepático (es decir, hemólisis).
  • ALT y AST ≤ 2,5x ULN, a menos que se deba claramente a una enfermedad, en cuyo caso se permite ≤ 5x ULN.
  • Aclaramiento de creatinina de ≥ 30 ml/min calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault o medido mediante recolección de orina de 24 horas.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o una histerectomía. Se desconocen los efectos de venetoclax e inotuzumab ozogamicina en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante el tratamiento y durante al menos 8 y 5 meses después de la última dosis. respectivamente. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo. La lista de medicamentos debe revisarse cuidadosamente para garantizar que no haya interacciones farmacológicas contraindicadas.
• Para los participantes con evidencia conocida de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), se debe confirmar que la carga viral del VHB es indetectable (y se debe iniciar la terapia de supresión adecuada en consulta con un experto en enfermedades infecciosas, si está indicado).
• Los participantes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben tener una carga viral del VHC indetectable confirmada.
• Los participantes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. El investigador tratante debe revisar dichos casos con el PI general antes de confirmar la elegibilidad.
• Los participantes con HSCT previo o terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) (autólogo o alogénico) son elegibles si tienen más de 60 días desde la infusión de células y no tienen una enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) activa de grado 2 o superior de Glucksberg. . El paciente debe estar sin inhibidor de calcineurina durante 2 semanas.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar y fechar el documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Recuento absoluto de blastos de ≥25 K/µL antes del inicio del tratamiento del estudio. Se pueden usar esteroides, hidroxiurea y/o vincristina para reducir el recuento de blastos.
• Tratamiento previo con inotuzumab ozogamicina en cualquier momento.
• Tratamiento previo con venetoclax para enfermedad recidivante; si se usa venetoclax durante la terapia de primera línea, deben haber transcurrido 60 días o más desde la última dosis de venetoclax. Nota: El número de pacientes con tratamiento previo de venetoclax se limitará al 50 % de los participantes inscritos en la fase de expansión de la dosis.
• Tratamiento para la LLA con quimioterapia dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio, excepto hidroxiurea, esteroides, vincristina y/o quimioterapia intratecal.
• Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) sintomática y enfermedad del SNC-3. Se permite la enfermedad asintomática del SNC-2. La enfermedad previa del SNC no es una exclusión. Consulte el Apéndice B para ver la definición de enfermedad del SNC.
• Participantes con antecedentes de cirrosis hepática descompensada, enfermedad venooclusiva (EVO)/síndrome obstructivo sinusoidal (SOS) o enfermedad hepática grave.
• Paciente con enfermedades intercurrentes no controladas, o condiciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas severas o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o hacer que el paciente no sea apto para participar en este estudio.
• Participantes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) excepto alopecia.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Los participantes que reciben cualquier medicamento o sustancia dentro de los 7 días que son inhibidores fuertes de CYP3A4 (como fluconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol y claritromicina) o inductores (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina y hierba de San Juan) de CY3A4 son inelegible. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia (Apéndice C). Es de destacar que la terapia con azoles antifúngicos puede reintroducirse después de aumentar la dosis de venetoclax como se describe en el protocolo.
• Participantes que hayan consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (usadas en mermelada) o carambola dentro de los 3 días previos al inicio de venetoclax.
• Síndrome de malabsorción u otras condiciones (como incapacidad para tragar pastillas) que impiden la vía enteral de administración de venetoclax.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de venetoclax e inotuzumab ozogamicina en el feto humano en desarrollo con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con venetoclax e inotuzumab ozogamicina y, por lo tanto, se debe interrumpir la lactancia.