Une étude sur l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique d'une dose unique ascendante de HSK31858 chez des volontaires sains

Critère d'intégration:

1. Doit avoir donné son consentement éclairé écrit avant toute activité liée à l'étude et doit être en mesure de comprendre la nature et le but de l'essai, y compris les risques possibles et les effets indésirables.
2. Hommes et femmes adultes, âgés de 18 à 55 ans (inclus) au moment du dépistage.
3. Indice de masse corporelle ≥ 18,0 et ≤ 30,0 kg/m2, avec un poids corporel ≥ 50 kg au dépistage.
4. Être non-fumeur (y compris le tabac, les cigarettes électroniques et la marijuana) pendant au moins 1 mois avant la première administration du médicament à l'étude.

5. Médicalement en bonne santé sans anomalies cliniquement significatives lors du dépistage et de la prédose le jour 1, y compris :

   1. Examen physique sans aucun résultat cliniquement pertinent.
   2. Pression artérielle systolique dans la plage de 90 à 140 mmHg et pression artérielle diastolique dans la plage de 50 à 90 mmHg après 5 minutes en position couchée.
   3. Fréquence cardiaque dans la plage de 50 à 100 bpm après 5 minutes de repos en position couchée.
   4. Température corporelle, entre 35,0°C et 37,7°C.
   5. Aucun résultat cliniquement significatif dans les tests de chimie sérique, d'hématologie, de coagulation et d'analyse d'urine, tel que jugé par l'investigateur.

6. Enregistrement ECG conventionnel à 12 dérivations en triple (la moyenne des mesures en triple sera utilisée pour déterminer l'éligibilité lors du dépistage et la prédose le jour 1) compatible avec une conduction et une fonction cardiaques normales, y compris :

   • Rythme sinusal normal avec FC comprise entre 50 et 100 bpm inclus.
   • Intervalle QT corrigé par la méthode de Fridericia (QTcF) entre 350 et 450 msec pour les sujets masculins et 350 à 470 msec pour les sujets féminins inclus.
   • Durée QRS < 120 ms.
   • Intervalle PR ≤ 210 msec.
   • Morphologie de l'électrocardiogramme compatible avec une conduction ventriculaire cardiaque saine et un rythme normal, et avec la mesure de l'intervalle QT.
   • Aucun antécédent familial de syndrome du QT court ou long.
   • Aucun antécédent de facteurs de risque de torsade de pointes ni de diagnostic.

7. Les femmes en âge de procréer doivent être non enceintes et non allaitantes, et doivent utiliser une double contraception acceptable et hautement efficace à partir du dépistage jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose, y compris la période de suivi. La double contraception est définie comme un préservatif ET une autre forme parmi les suivantes :

   • Contraception hormonale établie (OCP, hormones implantables à action prolongée, hormones injectables).
   • Un anneau vaginal ou un stérilet.
   • Preuve documentée de la stérilisation chirurgicale au moins 6 mois avant le dépistage (par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale pour les femmes ou vasectomie pour les hommes [avec documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans le sperme] à condition que l'homme associé est un associé unique).

   Les femmes non en âge de procréer doivent être ménopausées depuis ≥ 12 mois. Le statut post-ménopausique sera confirmé par des tests de taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 UI / L lors du dépistage pour les femmes présentant une aménorrhée. Les femmes qui s'abstiennent de rapports hétérosexuels seront également éligibles.

   L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas considérés comme des méthodes très efficaces de contraception. L'abstinence complète du sujet pendant la durée de l'étude et pendant 1 mois après le dernier traitement à l'étude est acceptable.

   Les sujets féminins qui sont dans des relations de même sexe ne sont pas tenus d'utiliser la contraception.

   WOCBP doit avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et du jour 1 et être disposé à subir des tests de grossesse supplémentaires au besoin tout au long de l'étude.

8. Les sujets masculins doivent être chirurgicalement stériles (> 30 jours depuis la vasectomie sans spermatozoïdes viables), abstinents ou, s'ils ont des relations sexuelles avec un WOCBP, le sujet et son partenaire doivent être chirurgicalement stériles (par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale) ou en utilisant une méthode contraceptive acceptable et très efficace du dépistage jusqu'à la fin de l'étude, y compris la période de suivi. Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'utilisation de préservatifs et l'utilisation d'un contraceptif efficace pour la partenaire féminine qui comprend : des PCO, des hormones implantables à action prolongée, des hormones injectables, un anneau vaginal ou un stérilet. Les sujets ayant des partenaires de même sexe (abstinence de rapports péniens-vaginaux) sont éligibles lorsqu'il s'agit de leur mode de vie préféré et habituel. Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
9. Avoir un accès veineux approprié pour le prélèvement sanguin.
10. Être disposé et capable de se conformer à toutes les évaluations de l'étude et de respecter le calendrier et les restrictions du protocole.
11. Les sujets ne doivent avoir aucune restriction alimentaire pertinente et être disposés à consommer les repas standard fournis pendant la période de confinement.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents ou présence de maladies cardiovasculaires, pulmonaires, hépatiques, rénales, hématologiques, gastro-intestinales, endocriniennes, immunologiques, dermatologiques ou neurologiques importantes, y compris toute maladie aiguë ou intervention chirurgicale au cours des 3 derniers mois jugées cliniquement pertinentes par le PI.
2. Un diagnostic principal de maladie pulmonaire obstructive chronique ou d'asthme tel que jugé par l'investigateur.

3. Les sujets ont un risque accru d'infection :

   1. Antécédents et/ou présence de tuberculose (TB).
   2. Température corporelle > 37,7℃.
   3. Numération des neutrophiles sanguins < 1,7 × 109/L ou numération des globules blancs < 4,0 × 109/L (dépistage et jour -1).
   4. Est dans un groupe à haut risque (c. en Afrique, les personnes qui s'injectent des drogues, les personnes qui ont eu des rapports sexuels sans préservatif avec une personne qui s'est injectée des drogues, les personnes qui ont contracté une autre infection sexuellement transmissible, les personnes qui ont reçu une transfusion sanguine alors qu'elles se trouvaient en Afrique, en Europe de l'Est, dans les pays du ex-Union soviétique, Asie ou Amérique centrale et du Sud) pour une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) au cours des 6 derniers mois.
   5. Autres infections latentes ou chroniques (par exemple, sinusite récurrente, herpès génital ou oculaire, infection des voies urinaires) ou à risque d'infection (chirurgie, traumatisme ou infection importante) dans les 3 mois suivant le dépistage, ou antécédents d'abcès cutanés dans les 3 mois suivant le dépistage .
   6. Infection des voies respiratoires inférieures cliniquement significative non résolue dans les 4 semaines précédant le dépistage, comme déterminé par le PI.
   7. Volontaires atteints d'une tumeur maligne active ou d'une maladie néoplasique au cours des 5 dernières années autres que le carcinome basocellulaire superficiel.
   8. Antécédents pathologiques suggérant une fonction immunitaire anormale ou l'utilisation ou l'intention d'utiliser des immunosuppresseurs systémiques (par exemple, corticostéroïdes, méthotrexate, azathioprine, cyclosporine) ou des médicaments immunomodulateurs (par exemple, interféron) pendant l'étude ou dans les 4 mois précédant la première administration du médicament à l'étude.
   9. Volontaires ayant reçu un vaccin vivant ou vivant atténué au cours des 4 semaines précédant l'administration.
   10. Protéine C-réactive à haute sensibilité > limite supérieure de la normale (LSN) au dépistage et au jour -1.

4. Certains sujets dépourvus de l'enzyme Dipeptidyl peptidase 1 (DPP1) fonctionnelle ont été décrits comme ayant une parodontite et une hyperkératose palmoplantaire :

   1. Sujets présentant des signes de gingivite/parodontite actuelle. L'évaluation gingivale (par inspection) sera effectuée par un hygiéniste dentaire ou un médecin de l'étude formé.
   2. Sujets ayant des antécédents d'hyperkératose ou d'érythème dans les paumes ou les plantes.
5. Résultats des tests de la fonction hépatique (c'est-à-dire aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT] et gamma glutamyl transférase [GGT]) et bilirubine totale élevée plus de 1,2 fois au-dessus de la LSN.
6. Résultats de test positifs pour les anticorps actifs contre le VIH, l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
7. Présence ou séquelles d'affections gastro-intestinales, hépatiques, rénales ou autres connues pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
8. Clairance estimée de la créatinine (ClCr) < 60 ml/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault ou la créatinine sérique plus de 1,5 fois supérieure à la LSN.
9. Antécédents d'abus d'alcool dans les 12 mois précédant la première administration du médicament à l'étude ou un test d'alcoolémie positif. Consommation régulière d'alcool définie comme > 21 unités d'alcool par semaine (où 1 unité = 284 ml de bière, 25 ml de spiritueux à 40 % ou un verre de vin de 125 ml). Le sujet refuse de s'abstenir de boire de l'alcool à partir de 48 heures avant son admission à l'URC et pendant la période de confinement.
10. Antécédents de toxicomanie dans les 12 mois précédant la première administration du médicament à l'étude ou des résultats positifs au test de dépistage de drogue. Sujets avec un panel de dépistage toxicologique positif (test d'urine comprenant une identification qualitative des barbituriques, du THC, des amphétamines, des benzodiazépines, des opiacés et de la cocaïne).
11. Utilisation de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre (y compris les produits à base de plantes, les aides diététiques et les suppléments hormonaux) dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant la première administration du médicament à l'étude, sauf utilisation occasionnelle de paracétamol. Utilisation de tout dispositif médical IP ou expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage, ou 5 demi-vies du produit (selon la plus longue).
12. Réactions allergiques démontrées cliniquement significatives (intervention requise, par exemple, visite à l'urgence, administration d'épinéphrine) (par exemple, réactions alimentaires, médicamenteuses ou atopiques, épisodes asthmatiques) qui, de l'avis de l'investigateur, interféreraient avec la capacité du volontaire à participer au procès.
13. Hypersensibilité connue à l'un des ingrédients du médicament à l'étude.
14. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique positif au dépistage ou un test de grossesse urinaire positif avec test de grossesse sérique de confirmation au jour -1.
15. Don de sang ou de plasma dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, ou perte de sang total de plus de 500 ml dans les 30 jours précédant la randomisation, ou réception d'une transfusion sanguine dans l'année suivant la première administration du médicament à l'étude.
16. Participation à un autre essai clinique expérimental dans les 60 jours précédant la première administration du médicament à l'étude et participation à plus de 4 études expérimentales sur le médicament dans l'année précédant le dépistage.
17. Toute autre condition ou traitement antérieur qui, de l'avis du PI, rendrait le volontaire inapte à cette étude, y compris l'incapacité de coopérer pleinement avec les exigences du protocole d'étude ou la probabilité de non-conformité aux exigences de l'étude.
18. Est un employé d'un enquêteur ou d'un parrain ou un parent immédiat d'un enquêteur.
19. Enceinte ou allaitante au dépistage ou prévoyant de tomber enceinte (elle-même ou partenaire) à tout moment de l'étude, y compris la période de suivi.
20. Antécédents d'infection potentiellement mortelle (par exemple, méningite).
21. Infections nécessitant des antibiotiques parentéraux dans les 6 mois précédant le dépistage.
22. Volontaires en bonne santé avec des tatouages.
23. Utilisation de tout IP ou dispositif médical expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage, ou 5 demi-vies du produit (selon la plus longue) ou participation à plus de 4 études expérimentales sur les médicaments dans l'année précédant le dépistage.