Um estudo de segurança, tolerabilidade e farmacocinética de dose única ascendente de HSK31858 em voluntários saudáveis

Critério de inclusão:

1. Deve ter dado consentimento informado por escrito antes de qualquer atividade relacionada ao estudo ser realizada e deve ser capaz de entender toda a natureza e propósito do estudo, incluindo possíveis riscos e efeitos adversos.
2. Homens e mulheres adultos, de 18 a 55 anos de idade (inclusive) na Triagem.
3. Índice de massa corporal ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2, com peso corporal ≥ 50 kg na Triagem.
4. Ser não fumante (incluindo tabaco, cigarros eletrônicos e maconha) por pelo menos 1 mês antes da primeira administração do medicamento do estudo.

5. Clinicamente saudável sem anormalidades clinicamente significativas na Triagem e pré-dose no Dia 1, incluindo:

   1. Exame físico sem achados clinicamente relevantes.
   2. Pressão arterial sistólica na faixa de 90 a 140 mmHg e pressão arterial diastólica na faixa de 50 a 90 mmHg após 5 minutos em posição supina.
   3. Frequência cardíaca na faixa de 50 a 100 bpm após 5 minutos de repouso na posição supina.
   4. Temperatura corporal, entre 35,0°C e 37,7°C.
   5. Nenhum achado clinicamente significativo nos testes de química sérica, hematologia, coagulação e urinálise, conforme considerado pelo investigador.

6. Registro convencional de ECG de 12 derivações em triplicado (a média das medições triplicadas será usada para determinar a elegibilidade na triagem e pré-dose no dia 1) consistente com condução e função cardíaca normal, incluindo:

   • Ritmo sinusal normal com FC entre 50 e 100 bpm, inclusive.
   • Intervalo QT corrigido pelo método Fridericia (QTcF) entre 350 a 450 mseg para indivíduos do sexo masculino e 350 a 470 mseg para indivíduos do sexo feminino, inclusive.
   • Duração do QRS < 120 mseg.
   • Intervalo PR de ≤ 210 mseg.
   • Morfologia do eletrocardiograma consistente com condução ventricular cardíaca saudável e ritmo normal, e com medição do intervalo QT.
   • Sem história familiar de síndrome do QT curto ou longo.
   • Sem história de fatores de risco para torsade de pointes ou diagnóstico.

7. As mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas nem lactantes e devem usar uma contracepção dupla aceitável e altamente eficaz desde a triagem até pelo menos 30 dias após a última dose, incluindo o período de acompanhamento. A contracepção dupla é definida como um preservativo E uma outra forma do seguinte:

   • Contracepção hormonal estabelecida (ACOs, hormônios implantáveis ​​de ação prolongada, hormônios injetáveis).
   • Um anel vaginal ou um DIU.
   • Evidência documentada de esterilização cirúrgica pelo menos 6 meses antes da triagem (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral para mulheres ou vasectomia para homens [com documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de esperma no sêmen] desde que o parceiro é um único parceiro).

   Mulheres sem potencial para engravidar devem estar na pós-menopausa por ≥12 meses. O status pós-menopausa será confirmado por meio de testes de níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥ 40 UI/L na Triagem para mulheres amenorréicas. As mulheres que são abstinentes de relações heterossexuais também serão elegíveis.

   Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são considerados métodos altamente eficazes de controle de natalidade. A abstinência completa do sujeito durante o estudo e por 1 mês após o último tratamento do estudo é aceitável.

   Indivíduos do sexo feminino que estão em relações do mesmo sexo não são obrigados a usar métodos contraceptivos.

   O WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo na triagem e no dia 1 e estar disposto a fazer testes de gravidez adicionais conforme necessário durante o estudo.

8. Indivíduos do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis (> 30 dias desde a vasectomia sem espermatozoides viáveis), abstinentes ou, se envolvidos em relações sexuais com um WOCBP, o indivíduo e sua parceira devem ser cirurgicamente estéreis (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral) ou usando um método contraceptivo aceitável e altamente eficaz desde a triagem até a conclusão do estudo, incluindo o período de acompanhamento. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem o uso de preservativos e o uso de um contraceptivo eficaz para a parceira que inclui: ACOs, hormônios implantáveis ​​de ação prolongada, hormônios injetáveis, anel vaginal ou DIU. Indivíduos com parceiros do mesmo sexo (abstinência de relação peniana-vaginal) são elegíveis quando este é seu estilo de vida preferido e usual. Os machos não devem doar esperma por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
9. Ter acesso venoso adequado para amostragem de sangue.
10. Estar disposto e capaz de cumprir todas as avaliações do estudo e aderir ao cronograma e restrições do protocolo.
11. Os indivíduos não devem ter restrições alimentares relevantes e estar dispostos a consumir refeições padrão fornecidas durante o período de confinamento.

Critério de exclusão:

1. História ou presença de doença cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica ou neurológica significativa, incluindo qualquer doença aguda ou cirurgia nos últimos 3 meses determinada pelo PI como clinicamente relevante.
2. Um diagnóstico primário de doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, conforme considerado pelo investigador.

3. Sujeitos tem risco aumentado de infecção:

   1. História e/ou presença de tuberculose (TB).
   2. Temperatura corporal de > 37,7 ℃.
   3. Contagem de neutrófilos no sangue <1,7 × 109/L, ou contagem de glóbulos brancos < 4,0 × 109/L (Triagem e Dia -1).
   4. Está no grupo de alto risco (ou seja, homens que fizeram sexo desprotegido com homens, mulheres que fizeram sexo sem preservativo com homens que fazem sexo com homens, pessoas que fizeram sexo sem preservativo com uma pessoa que viveu ou viajou na África, pessoas que injetam drogas, pessoas que fizeram sexo sem camisinha com alguém que injetou drogas, pessoas que contraíram outra infecção sexualmente transmissível, pessoas que receberam transfusão de sangue na África, Europa Oriental, países da ex-União Soviética, Ásia ou América Central e do Sul) para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) nos últimos 6 meses.
   5. Outras infecções latentes ou crônicas (por exemplo, sinusite recorrente, herpes genital ou ocular, infecção do trato urinário) ou em risco de infecção (cirurgia, trauma ou infecção significativa) dentro de 3 meses após a triagem ou história de abscessos cutâneos dentro de 3 meses após a triagem .
   6. Infecção do trato respiratório inferior clinicamente significativa não resolvida dentro de 4 semanas antes da triagem, conforme determinado pelo IP.
   7. Voluntários com malignidade ativa ou doença neoplásica nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular superficial.
   8. História da doença sugerindo função imunológica anormal ou uso ou planos de usar medicamentos imunossupressores sistêmicos (por exemplo, corticosteróides, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) ou imunomoduladores (por exemplo, interferon) durante o estudo ou dentro de 4 meses antes da administração do primeiro medicamento do estudo.
   9. Voluntários que receberam vacina viva ou viva atenuada nas 4 semanas anteriores à dosagem.
   10. Proteína C reativa de alta sensibilidade > limite superior do normal (ULN) na triagem e no dia -1.

4. Alguns indivíduos que não possuem a enzima Dipeptidil peptidase 1 (DPP1) funcional foram descritos como tendo periodontite e hiperqueratose palmoplantar:

   1. Indivíduos com sinais de gengivite/periodontite atual. A avaliação gengival (por inspeção) será realizada por um higienista dental ou médico do estudo treinado.
   2. Indivíduos com história de hiperqueratose ou eritema nas palmas das mãos ou plantas dos pés.
5. Resultados do teste de função hepática (isto é, aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT] e gama glutamil transferase [GGT]) e bilirrubina total elevada mais de 1,2 vezes acima do LSN.
6. Resultados de teste positivos para HIV ativo, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos (Abs) do vírus da hepatite C (HCV).
7. Presença ou sequelas de doenças gastrointestinais, hepáticas, renais ou outras que interferem na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
8. Depuração de creatinina estimada (CrCl) < 60 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou creatinina sérica mais de 1,5 vezes acima do LSN.
9. História de abuso de álcool dentro de 12 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo ou teste de bafômetro positivo para álcool. Consumo regular de álcool definido como > 21 unidades de álcool por semana (onde 1 unidade = 284 mL de cerveja, 25 mL de destilado a 40% ou uma taça de vinho de 125 mL). O sujeito não está disposto a se abster de álcool a partir de 48 horas antes da admissão na CRU e durante o período de confinamento.
10. História de abuso de substâncias dentro de 12 meses antes da administração do primeiro medicamento do estudo ou resultados positivos do teste de drogas. Indivíduos com painel de triagem toxicológica positivo (teste de urina incluindo identificação qualitativa de barbitúricos, THC, anfetaminas, benzodiazepínicos, opiáceos e cocaína).
11. Uso de qualquer medicamento prescrito ou de venda livre (incluindo produtos fitoterápicos, auxiliares de dieta e suplementos hormonais) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento do estudo, exceto uso ocasional de paracetamol. Uso de qualquer IP ou dispositivo médico experimental dentro de 30 dias antes da triagem ou 5 meias-vidas do produto (o que for mais longo).
12. Demonstrou reações alérgicas clinicamente significativas (intervenção necessária, por exemplo, visita ao pronto-socorro, administração de epinefrina) (por exemplo, alimentos, medicamentos ou reações atópicas, episódios asmáticos) que, na opinião do investigador, interfeririam na capacidade do voluntário de participar do julgamento.
13. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes do medicamento do estudo.
14. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico positivo na Triagem ou um teste de gravidez positivo na urina com teste de gravidez sérico confirmatório no Dia -1.
15. Doação de sangue ou plasma dentro de 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, ou perda de sangue total de mais de 500 mL dentro de 30 dias antes da randomização, ou recebimento de uma transfusão de sangue dentro de 1 ano da administração do primeiro medicamento do estudo.
16. Participação em outro ensaio clínico investigativo dentro de 60 dias antes da administração do primeiro medicamento do estudo e participação em mais de 4 estudos de medicamentos experimentais dentro de 1 ano antes da triagem.
17. Qualquer outra condição ou terapia anterior que, na opinião do PI, tornaria o voluntário inadequado para este estudo, incluindo incapacidade de cooperar totalmente com os requisitos do protocolo do estudo ou probabilidade de não conformidade com quaisquer requisitos do estudo.
18. Seja um funcionário de um Investigador ou Patrocinador ou um parente imediato de um Investigador.
19. Grávida ou lactante na triagem ou planejando engravidar (própria ou parceira) a qualquer momento durante o estudo, incluindo o período de acompanhamento.
20. História de infecção com risco de vida (por exemplo, meningite).
21. Infecções que requerem antibióticos parenterais nos 6 meses anteriores à triagem.
22. Voluntários saudáveis ​​com tatuagens.
23. Uso de qualquer IP ou dispositivo médico experimental dentro de 30 dias antes da triagem, ou 5 meias-vidas do produto (o que for mais longo) ou participação em mais de 4 estudos de drogas experimentais dentro de 1 ano antes da triagem.