En undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af enkelt stigende doser af HSK31858 hos raske frivillige

Inklusionskriterier:

1. Skal have givet skriftligt informeret samtykke, før nogen undersøgelsesrelaterede aktiviteter udføres, og skal være i stand til at forstå forsøgets fulde karakter og formål, herunder mulige risici og negative virkninger.
2. Voksne mænd og kvinder i alderen 18 til 55 år (inklusive) ved screening.
3. Body mass index ≥ 18,0 og ≤ 30,0 kg/m2, med en kropsvægt ≥ 50 kg ved screening.
4. Vær ikke-ryger (inklusive tobak, e-cigaretter og marihuana) i mindst 1 måned før første studiemedicins administration.

5. Medicinsk rask uden klinisk signifikante abnormiteter ved screening og prædosering på dag 1, herunder:

   1. Fysisk undersøgelse uden klinisk relevante fund.
   2. Systolisk blodtryk i intervallet 90 til 140 mmHg og diastolisk blodtryk i intervallet 50 til 90 mmHg efter 5 minutter i liggende stilling.
   3. Hjertefrekvens i området 50 til 100 slag/min efter 5 minutters hvile i liggende stilling.
   4. Kropstemperatur, mellem 35,0°C og 37,7°C.
   5. Ingen klinisk signifikante fund i serumkemi-, hæmatologi-, koagulations- og urinanalysetest som vurderet af investigator.

6. Konventionel 12-aflednings EKG-optagelse i tre eksemplarer (gennemsnittet af tredobbelte målinger vil blive brugt til at bestemme egnethed ved screening og foruddosis på dag 1) i overensstemmelse med normal hjerteledning og funktion, herunder:

   • Normal sinusrytme med HR mellem 50 og 100 bpm inklusive.
   • QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericia-metoden (QTcF) mellem 350 til 450 msek for mandlige forsøgspersoner og 350 til 470 msek for kvindelige forsøgspersoner, inklusive.
   • QRS-varighed på < 120 msek.
   • PR-interval på ≤ 210 msek.
   • Elektrokardiogrammorfologi i overensstemmelse med sund hjerteventrikulær ledning og normal rytme og med måling af QT-intervallet.
   • Ingen familiehistorie med kort eller lang QT-syndrom.
   • Ingen historie med risikofaktorer for torsade de pointes eller diagnosen.

7. Kvinder i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide og ikke-ammende og skal bruge en acceptabel, højeffektiv dobbelt prævention fra Screening indtil mindst 30 dage efter sidste dosis, inklusive opfølgningsperioden. Dobbelt prævention er defineret som et kondom OG en anden form for følgende:

   • Etableret hormonprævention (OCP'er, langtidsvirkende implanterbare hormoner, injicerbare hormoner).
   • En vaginal ring eller en IUD.
   • Dokumenteret bevis for kirurgisk sterilisering mindst 6 måneder før screening (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi for kvinder eller vasektomi for mænd [med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i sæd] gav manden manden partner er enepartner).

   Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, skal være postmenopausale i ≥12 måneder. Postmenopausal status vil blive bekræftet gennem test af follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer ≥ 40 IE/L ved screening for amenorré kvindelige forsøgspersoner. Kvinder, der afholder sig fra heteroseksuelt samleje, vil også være berettiget.

   Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser betragtes ikke som meget effektive præventionsmetoder. Fuldstændig afholdenhed i forsøgspersonen under undersøgelsens varighed og i 1 måned efter den sidste undersøgelsesbehandling er acceptabel.

   Kvindelige forsøgspersoner, der er i forhold af samme køn, er ikke forpligtet til at bruge prævention.

   WOCBP skal have en negativ graviditetstest ved screening og dag 1 og være villig til at få foretaget yderligere graviditetstest efter behov under hele undersøgelsen.

8. Mandlige forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile (> 30 dage siden vasektomi uden levedygtig sæd), afholdende, eller hvis de er involveret i seksuelle forhold med en WOCBP, skal forsøgspersonen og hans partner være kirurgisk sterile (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller ved at bruge en acceptabel, højeffektiv præventionsmetode fra screening til undersøgelsens afslutning, inklusive opfølgningsperioden. Acceptable præventionsmetoder omfatter brugen af ​​kondomer og brugen af ​​et effektivt præventionsmiddel til den kvindelige partner, som omfatter: OCP'er, langtidsvirkende implanterbare hormoner, injicerbare hormoner, en vaginal ring eller en IUD. Personer med partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje) er berettigede, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil. Mænd må ikke donere sæd i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Har passende venøs adgang til blodprøvetagning.
10. Være villig og i stand til at overholde alle undersøgelsesvurderinger og overholde protokollens tidsplan og begrænsninger.
11. Forsøgspersoner må ikke have nogen relevante diætrestriktioner og være villige til at indtage standardmåltider, der leveres i fødslen.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse af signifikant kardiovaskulær, pulmonal, hepatisk, nyre-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk eller neurologisk sygdom, inklusive enhver akut sygdom eller operation inden for de seneste 3 måneder, som er bestemt af PI til at være klinisk relevant.
2. En primær diagnose af kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma som vurderet af investigator.

3. Forsøgspersoner har øget risiko for infektion:

   1. Anamnese og/eller tilstedeværelse af tuberkulose (TB).
   2. Kropstemperatur > 37,7 ℃.
   3. Blod neutrofiltal <1,7 × 109/L, eller antal hvide blodlegemer < 4,0 × 109/L (Screening og Dag -1).
   4. Er i højrisikogruppen (dvs. mænd, der har haft ubeskyttet sex med mænd, kvinder, der har haft sex uden kondom med mænd, der har sex med mænd, personer, der har haft sex uden kondom med en person, der har boet eller rejst i Afrika, mennesker, der injicerer stoffer, mennesker, der har haft sex uden kondom med nogen, der har injiceret stoffer, mennesker, der har fået en anden seksuelt overført infektion, mennesker, der har modtaget en blodtransfusion, mens de var i Afrika, Østeuropa, landene i tidligere Sovjetunionen, Asien eller Central- og Sydamerika) for infektion med human immundefektvirus (HIV) inden for de sidste 6 måneder.
   5. Andre latente eller kroniske infektioner (f.eks. tilbagevendende bihulebetændelse, genital eller okulær herpes, urinvejsinfektion) eller risiko for infektion (kirurgi, traume eller betydelig infektion) inden for 3 måneder efter screening eller historie med hudbylder inden for 3 måneder efter screening .
   6. Klinisk signifikant nedre luftvejsinfektion ikke løst inden for 4 uger før screening, som bestemt af PI.
   7. Frivillige med aktiv malignitet eller neoplastisk sygdom inden for de foregående 5 år, bortset fra overfladisk basalcellecarcinom.
   8. Sygdomshistorie, der tyder på unormal immunfunktion eller brug af eller planlægger at bruge systemisk immunsuppressiv (f.eks. kortikosteroider, methotrexat, azathioprin, cyclosporin) eller immunmodulerende medicin (f.eks. interferon) under undersøgelsen eller inden for 4 måneder før den første undersøgelseslægemiddeladministration.
   9. Frivillige, der har modtaget levende eller levende svækket vaccine i de 4 uger før dosering.
   10. Højfølsomt C-reaktivt protein > øvre normalgrænse (ULN) ved screening og på dag -1.

4. Nogle forsøgspersoner, der mangler funktionelt Dipeptidyl peptidase 1 (DPP1) enzym, er blevet beskrevet at have paradentose og palmoplantar hyperkeratose:

   1. Personer med tegn på aktuel tandkødsbetændelse/parodontitis. Gingival evaluering (ved inspektion) vil blive udført af en tandplejer eller uddannet undersøgelseslæge.
   2. Personer med en historie med hyperkeratose eller erytem i håndflader eller såler.
5. Leverfunktionstestresultater (dvs. aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT] og gammaglutamyltransferase [GGT]) og total bilirubin steg mere end 1,2 gange over ULN.
6. Positive testresultater for aktivt HIV, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C virus (HCV) antistoffer (Abs).
7. Tilstedeværelse eller følgevirkninger af gastrointestinale, lever, nyre eller andre tilstande, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
8. Estimeret kreatininclearance (CrCl) < 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen eller serumkreatinin mere end 1,5 gange over ULN.
9. Anamnese med alkoholmisbrug inden for 12 måneder før første undersøgelsesmedicin eller positiv alkoholudåndingstest. Regelmæssigt alkoholforbrug defineret som > 21 alkoholenheder om ugen (hvor 1 enhed = 284 mL øl, 25 mL 40 % spiritus eller et 125 mL glas vin). Forsøgspersonen er uvillig til at afholde sig fra alkohol begyndende 48 timer før indlæggelse på CRU og i indespærringsperioden.
10. Anamnese med stofmisbrug inden for 12 måneder før den første indgivelse af lægemiddel eller positive stoftestresultater. Forsøgspersoner med et positivt toksikologisk screeningspanel (urintest inklusive kvalitativ identifikation af barbiturater, THC, amfetaminer, benzodiazepiner, opiater og kokain).
11. Brug af enhver receptpligtig eller håndkøbsmedicin (inklusive urteprodukter, kosthjælpemidler og hormontilskud) inden for 14 dage eller 5 halveringstider af medicinen (alt efter hvad der er længst) forud for den første administration af studielægemidlet, undtagen lejlighedsvis brug af paracetamol. Brug af enhver IP eller medicinsk udstyr til undersøgelse inden for 30 dage før screening eller 5 halveringstider af produktet (alt efter hvad der er længst).
12. Påvist klinisk signifikante (påkrævet indgriben, f.eks. skadestuebesøg, adrenalinadministration) allergiske reaktioner (f.eks. mad-, lægemiddel- eller atopiske reaktioner, astmatiske episoder), som efter efterforskerens opfattelse ville forstyrre den frivilliges evne til at deltage i forsøg.
13. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsens lægemiddelingredienser.
14. For kvinder i den fødedygtige alder, en positiv serumgraviditetstest ved Screening eller en positiv uringraviditetstest med bekræftende serumgraviditetstest på Dag -1.
15. Donation af blod eller plasma inden for 30 dage før første forsøgslægemiddeladministration, eller tab af fuldblod på mere end 500 ml inden for 30 dage før randomisering, eller modtagelse af en blodtransfusion inden for 1 år efter første undersøgelseslægemiddeladministration.
16. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 60 dage før den første lægemiddeladministration og deltagelse i mere end 4 forsøgslægemiddelstudier inden for 1 år før screening.
17. Enhver anden tilstand eller tidligere behandling, som efter PI'ens mening ville gøre den frivillige uegnet til denne undersøgelse, herunder manglende evne til at samarbejde fuldt ud med kravene i undersøgelsesprotokollen eller sandsynlighed for manglende overholdelse af undersøgelseskrav.
18. Er ansat hos en efterforsker eller sponsor eller en umiddelbar pårørende til en efterforsker.
19. Gravid eller ammende ved screening eller planlægger at blive gravid (selv eller partner) på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen, inklusive opfølgningsperioden.
20. Anamnese med livstruende infektion (f.eks. meningitis).
21. Infektioner, der kræver parenterale antibiotika inden for 6 måneder før screening.
22. Friske frivillige med tatoveringer.
23. Brug af enhver IP eller medicinsk udstyr til undersøgelse inden for 30 dage før screening eller 5 halveringstider af produktet (alt efter hvad der er længst) eller deltagelse i mere end 4 lægemiddelundersøgelser inden for 1 år før screening.