Een onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van een enkele oplopende dosis HSK31858 bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

1. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voordat er studiegerelateerde activiteiten worden uitgevoerd en moet de volledige aard en het doel van het onderzoek kunnen begrijpen, inclusief mogelijke risico's en nadelige effecten.
2. Volwassen mannen en vrouwen van 18 tot 55 jaar (inclusief) bij screening.
3. Body mass index ≥ 18,0 en ≤ 30,0 kg/m2, met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg bij Screening.
4. Wees niet-roker (inclusief tabak, e-sigaretten en marihuana) gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

5. Medisch gezond zonder klinisch significante afwijkingen bij screening en predosis op dag 1, inclusief:

   1. Lichamelijk onderzoek zonder klinisch relevante bevindingen.
   2. Systolische bloeddruk in het bereik van 90 tot 140 mmHg en diastolische bloeddruk in het bereik van 50 tot 90 mmHg na 5 minuten in rugligging.
   3. Hartslag in het bereik van 50 tot 100 bpm na 5 minuten rust in rugligging.
   4. Lichaamstemperatuur, tussen 35,0°C en 37,7°C.
   5. Geen klinisch significante bevindingen in serumchemie-, hematologie-, stollings- en urineonderzoekstests zoals beoordeeld door de onderzoeker.

6. Conventionele ECG-opname met 12 afleidingen in drievoud (het gemiddelde van drievoudige metingen zal worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt voor screening en voordosering op dag 1) in overeenstemming met normale hartgeleiding en -functie, waaronder:

   • Normaal sinusritme met HR tussen 50 en 100 slagen per minuut.
   • QT-interval gecorrigeerd met behulp van de Fridericia-methode (QTcF) tussen 350 en 450 msec voor mannelijke proefpersonen en 350 tot 470 msec voor vrouwelijke proefpersonen.
   • QRS-duur van < 120 msec.
   • PR-interval van ≤ 210 msec.
   • Morfologie van het elektrocardiogram consistent met een gezonde cardiale ventriculaire geleiding en normaal ritme, en met meting van het QT-interval.
   • Geen familiegeschiedenis van kort of lang QT-syndroom.
   • Geen geschiedenis van risicofactoren voor torsade de pointes of de diagnose.

7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en moeten een aanvaardbare, zeer effectieve dubbele anticonceptie gebruiken vanaf de screening tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis, inclusief de follow-upperiode. Dubbele anticonceptie wordt gedefinieerd als een condoom EN een andere vorm van het volgende:

   • Gevestigde hormonale anticonceptie (OCP's, langwerkende implanteerbare hormonen, injecteerbare hormonen).
   • Een vaginale ring of een spiraaltje.
   • Gedocumenteerd bewijs van chirurgische sterilisatie ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening (bijv. occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie voor vrouwen of vasectomie voor mannen [met passende post-vasectomiedocumentatie van de afwezigheid van sperma in sperma] op voorwaarde dat de man partner is enige partner).

   Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, moeten ≥12 maanden postmenopauzaal zijn. Postmenopauzale status zal worden bevestigd door het testen van follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveaus ≥ 40 IE/L bij Screening voor amenorroïsche vrouwelijke proefpersonen. Vrouwen die zich onthouden van heteroseksuele omgang komen ook in aanmerking.

   Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenning worden niet als zeer effectieve anticonceptiemethoden beschouwd. Onderwerp volledige onthouding voor de duur van de studie en gedurende 1 maand na de laatste studiebehandeling is acceptabel.

   Vrouwelijke proefpersonen die een relatie hebben met hetzelfde geslacht hoeven geen anticonceptie te gebruiken.

   WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest hebben op de screening en op dag 1 en bereid zijn aanvullende zwangerschapstests te ondergaan, zoals vereist tijdens het onderzoek.

8. Mannelijke proefpersonen moeten chirurgisch steriel zijn (> 30 dagen na vasectomie zonder levensvatbaar sperma), abstinent zijn, of als ze seksuele relaties hebben met een WOCBP, moeten de proefpersoon en zijn partner chirurgisch steriel zijn (bijv. tubaire occlusie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie) of het gebruik van een aanvaardbare, zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf de screening tot aan de afronding van het onderzoek, inclusief de follow-upperiode. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer het gebruik van condooms en het gebruik van een effectief anticonceptiemiddel voor de vrouwelijke partner, waaronder: OCP's, langwerkende implanteerbare hormonen, injecteerbare hormonen, een vaginale ring of een spiraaltje. Onderwerpen met partners van hetzelfde geslacht (onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap) komen in aanmerking wanneer dit hun favoriete en gebruikelijke levensstijl is. Mannetjes mogen gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen sperma doneren.
9. Zorg voor een geschikte veneuze toegang voor bloedafname.
10. Bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle onderzoeksbeoordelingen en zich te houden aan het protocolschema en de beperkingen.
11. Proefpersonen mogen geen relevante dieetbeperkingen hebben en bereid zijn om standaardmaaltijden te consumeren die tijdens de quarantaineperiode worden verstrekt.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante cardiovasculaire, pulmonaire, lever-, nier-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische of neurologische ziekte, inclusief elke acute ziekte of operatie in de afgelopen 3 maanden waarvan de PI heeft vastgesteld dat deze klinisch relevant is.
2. Een primaire diagnose van chronische obstructieve longziekte of astma zoals vastgesteld door de onderzoeker.

3. Proefpersonen heeft een verhoogd risico op infectie:

   1. Voorgeschiedenis en/of aanwezigheid van tuberculose (tbc).
   2. Lichaamstemperatuur van > 37,7℃.
   3. Aantal neutrofielen in het bloed <1,7 x 109/l, of aantal witte bloedcellen < 4,0 x 109/l (screening en dag -1).
   4. Behoort tot een risicogroep (d.w.z. mannen die onbeschermde seks hebben gehad met mannen, vrouwen die seks hebben gehad zonder condoom met mannen die seks hebben met mannen, mensen die seks hebben gehad zonder condoom met een persoon die heeft gewoond of gereisd in Afrika, mensen die drugs injecteren, mensen die seks hebben gehad zonder condoom met iemand die drugs heeft ingespoten, mensen die een andere seksueel overdraagbare aandoening hebben opgelopen, mensen die een bloedtransfusie hebben gekregen terwijl ze in Afrika, Oost-Europa, de landen van de voormalige Sovjet-Unie, Azië of Midden- en Zuid-Amerika) voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) in de afgelopen 6 maanden.
   5. Andere latente of chronische infecties (bijv. recidiverende sinusitis, genitale of oculaire herpes, urineweginfectie) of risico op infectie (operatie, trauma of significante infectie) binnen 3 maanden na screening, of voorgeschiedenis van huidabcessen binnen 3 maanden na screening .
   6. Klinisch significante infectie van de onderste luchtwegen die niet binnen 4 weken voorafgaand aan de screening is verdwenen, zoals bepaald door de PI.
   7. Vrijwilligers met actieve maligniteit of neoplastische ziekte in de afgelopen 5 jaar anders dan oppervlakkig basaalcelcarcinoom.
   8. Ziektegeschiedenis die wijst op een abnormale immuunfunctie of gebruik van, of plannen zijn om, systemische immunosuppressiva (bijv. corticosteroïden, methotrexaat, azathioprine, cyclosporine) of immunomodulerende medicatie (bijv. interferon) te gebruiken tijdens het onderzoek of binnen 4 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
   9. Vrijwilligers die levend of levend verzwakt vaccin hebben gekregen in de 4 weken voorafgaand aan de toediening.
   10. Hooggevoelig C-reactief proteïne > bovengrens van normaal (ULN) bij screening en op dag -1.

4. Van sommige proefpersonen zonder functioneel Dipeptidylpeptidase 1 (DPP1) -enzym is beschreven dat ze parodontitis en palmoplantaire hyperkeratose hebben:

   1. Proefpersonen met tekenen van bestaande gingivitis/parodontitis. Tandvleesevaluatie (door inspectie) wordt uitgevoerd door een mondhygiënist of getrainde onderzoeksarts.
   2. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hyperkeratose of erytheem in handpalmen of voetzolen.
5. Leverfunctietestresultaten (d.w.z. aspartaataminotransferase [AST], alanineaminotransferase [ALT] en gammaglutamyltransferase [GGT]) en totaal bilirubine verhoogd met meer dan 1,2 maal boven de ULN.
6. Positieve testresultaten voor actieve antilichamen tegen HIV, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV) (Abs).
7. Aanwezigheid of gevolgen hebben van gastro-intestinale, lever-, nier- of andere aandoeningen waarvan bekend is dat ze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoren.
8. Geschatte creatinineklaring (CrCl) < 60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of serumcreatinine meer dan 1,5 maal hoger dan de ULN.
9. Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of positieve alcoholademtest. Regelmatig alcoholgebruik gedefinieerd als > 21 alcoholeenheden per week (waarbij 1 eenheid = 284 ml bier, 25 ml 40% sterke drank of een glas wijn van 125 ml). Betrokkene is niet bereid zich te onthouden van alcohol vanaf 48 uur voorafgaand aan opname in de CRU en tijdens de quarantaineperiode.
10. Geschiedenis van middelenmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of positieve resultaten van drugstesten. Proefpersonen met een positieve toxicologie Screeningpanel (urinetest inclusief kwalitatieve identificatie van barbituraten, THC, amfetaminen, benzodiazepines, opiaten en cocaïne).
11. Gebruik van elk recept of vrij verkrijgbare medicatie (inclusief kruidenproducten, dieethulpmiddelen en hormoonsupplementen) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van de medicatie (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve incidenteel gebruik van paracetamol. Gebruik van een IP of medisch hulpmiddel voor onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, of 5 halfwaardetijden van het product (welke van de twee het langst is).
12. Aangetoond klinisch significant (vereiste interventie bijv. bezoek eerste hulp, toediening van epinefrine) allergische reacties (bijv. voedsel-, medicijn- of atopische reacties, astmatische episoden) die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de vrijwilliger om deel te nemen aan de proces.
13. Bekende overgevoeligheid voor een van de ingrediënten van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een positieve serumzwangerschapstest bij screening of een positieve urinezwangerschapstest met bevestigende serumzwangerschapstest op dag -1.
15. Donatie van bloed of plasma binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of verlies van volbloed van meer dan 500 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie, of ontvangst van een bloedtransfusie binnen 1 jaar na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 60 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en deelname aan meer dan 4 onderzoeken naar geneesmiddelen binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
17. Elke andere aandoening of eerdere therapie die naar de mening van de PI de vrijwilliger ongeschikt zou maken voor dit onderzoek, inclusief het onvermogen om volledig mee te werken aan de vereisten van het onderzoeksprotocol of waarschijnlijkheid van niet-naleving van enige studievereisten.
18. Is een werknemer van een onderzoeker of sponsor of een direct familielid van een onderzoeker.
19. Zwanger of lacterend bij Screening of plannen om zwanger te worden (zelf of partner) op elk moment tijdens het onderzoek, inclusief de follow-upperiode.
20. Voorgeschiedenis van levensbedreigende infectie (bijv. meningitis).
21. Infecties waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
22. Gezonde vrijwilligers met tatoeages.
23. Gebruik van een IP of medisch onderzoeksapparaat binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, of 5 halfwaardetijden van het product (afhankelijk van wat de langste is) of deelname aan meer dan 4 onderzoeken naar geneesmiddelen in onderzoek binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.