Un estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de dosis única ascendente de HSK31858 en voluntarios sanos

Criterios de inclusión:

1. Debe haber dado su consentimiento informado por escrito antes de llevar a cabo cualquier actividad relacionada con el estudio y debe poder comprender la naturaleza completa y el propósito del ensayo, incluidos los posibles riesgos y efectos adversos.
2. Hombres y mujeres adultos, de 18 a 55 años de edad (inclusive) en el momento de la selección.
3. Índice de masa corporal ≥ 18,0 y ≤ 30,0 kg/m2, con un peso corporal ≥ 50 kg en la selección.
4. Ser no fumador (incluidos tabaco, cigarrillos electrónicos y marihuana) durante al menos 1 mes antes de la primera administración del fármaco del estudio.

5. Médicamente saludable sin anomalías clínicamente significativas en la selección y antes de la dosis el día 1, que incluyen:

   1. Exploración física sin hallazgos clínicamente relevantes.
   2. Presión arterial sistólica en el rango de 90 a 140 mmHg y presión arterial diastólica en el rango de 50 a 90 mmHg después de 5 minutos en posición supina.
   3. Frecuencia cardíaca en el rango de 50 a 100 lpm después de 5 minutos de descanso en posición supina.
   4. Temperatura corporal, entre 35,0°C y 37,7°C.
   5. No hay hallazgos clínicamente significativos en las pruebas de química sérica, hematología, coagulación y análisis de orina según lo considere el investigador.

6. Registro de ECG convencional de 12 derivaciones por triplicado (la media de las mediciones por triplicado se usará para determinar la elegibilidad en la selección y la predosis el día 1) consistente con la conducción y función cardíaca normal, que incluye:

   • Ritmo sinusal normal con FC entre 50 y 100 lpm, inclusive.
   • Intervalo QT corregido utilizando el método de Fridericia (QTcF) entre 350 a 450 mseg para sujetos masculinos y 350 a 470 mseg para sujetos femeninos, inclusive.
   • QRS de duración < 120 mseg.
   • Intervalo PR de ≤ 210 mseg.
   • Morfología del electrocardiograma compatible con conducción ventricular cardiaca sana y ritmo normal, y con medición del intervalo QT.
   • Sin antecedentes familiares de síndrome de QT corto o largo.
   • Sin antecedentes de factores de riesgo para torsade de pointes o el diagnóstico.

7. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando, y deben usar un método anticonceptivo doble aceptable y altamente eficaz desde la selección hasta al menos 30 días después de la última dosis, incluido el período de seguimiento. La anticoncepción doble se define como un condón Y otra forma de lo siguiente:

   • Anticoncepción hormonal establecida (OCP, hormonas implantables de acción prolongada, hormonas inyectables).
   • Un anillo vaginal o un DIU.
   • Evidencia documentada de esterilización quirúrgica al menos 6 meses antes de la selección (p. ej., oclusión de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral para mujeres o vasectomía para hombres [con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el semen] siempre que el hombre socio es socio único).

   Las mujeres que no están en edad fértil deben ser posmenopáusicas durante ≥12 meses. El estado posmenopáusico se confirmará mediante pruebas de niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) ≥ 40 UI/L en la detección de mujeres amenorreicas. Las mujeres que se abstengan de tener relaciones heterosexuales también serán elegibles.

   La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no se consideran métodos anticonceptivos altamente efectivos. Es aceptable la abstinencia completa del sujeto durante la duración del estudio y durante 1 mes después del último tratamiento del estudio.

   Las mujeres que están en relaciones del mismo sexo no están obligadas a usar métodos anticonceptivos.

   La WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa en la selección y el día 1 y estar dispuesta a realizarse pruebas de embarazo adicionales según se requiera durante el estudio.

8. Los sujetos masculinos deben ser estériles quirúrgicamente (> 30 días desde la vasectomía sin espermatozoides viables), abstinentes, o si mantienen relaciones sexuales con una WOCBP, el sujeto y su pareja deben ser estériles quirúrgicamente (p. ej., oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral) o usando un método anticonceptivo aceptable y altamente efectivo desde la selección hasta la finalización del estudio, incluido el período de seguimiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen el uso de condones y el uso de un anticonceptivo eficaz para la pareja femenina que incluye: OCP, hormonas implantables de acción prolongada, hormonas inyectables, un anillo vaginal o un DIU. Los sujetos con parejas del mismo sexo (abstinencia del coito peneano-vaginal) son elegibles cuando este es su estilo de vida preferido y habitual. Los hombres no deben donar esperma durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
9. Tener un acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre.
10. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todas las evaluaciones del estudio y adherirse al cronograma y las restricciones del protocolo.
11. Los sujetos no deben tener restricciones dietéticas relevantes y estar dispuestos a consumir las comidas estándar proporcionadas durante el período de confinamiento.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes o presencia de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas o neurológicas significativas, incluida cualquier enfermedad aguda o cirugía en los últimos 3 meses que el IP determine que es clínicamente relevante.
2. Un diagnóstico primario de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma según lo considere el investigador.

3. Los sujetos tienen mayor riesgo de infección:

   1. Antecedentes y/o presencia de tuberculosis (TB).
   2. Temperatura corporal > 37,7℃.
   3. Recuento de neutrófilos en sangre <1,7 × 109/l o recuento de glóbulos blancos < 4,0 × 109/l (detección y día -1).
   4. Está en un grupo de alto riesgo (es decir, hombres que han tenido sexo sin protección con hombres, mujeres que han tenido sexo sin condón con hombres que tienen sexo con hombres, personas que han tenido sexo sin condón con una persona que ha vivido o viajado en África, las personas que se inyectan drogas, las personas que han tenido relaciones sexuales sin preservativo con alguien que se ha inyectado drogas, las personas que han contraído otra infección de transmisión sexual, las personas que han recibido una transfusión de sangre mientras estaban en África, Europa del Este, los países del ex Unión Soviética, Asia o América Central y del Sur) para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en los últimos 6 meses.
   5. Otras infecciones latentes o crónicas (p. ej., sinusitis recurrente, herpes genital u ocular, infección del tracto urinario) o con riesgo de infección (cirugía, trauma o infección significativa) dentro de los 3 meses posteriores a la detección, o antecedentes de abscesos cutáneos dentro de los 3 meses posteriores a la detección .
   6. Infección del tracto respiratorio inferior clínicamente significativa que no se resolvió dentro de las 4 semanas anteriores a la selección, según lo determinado por el PI.
   7. Voluntarios con malignidad activa o enfermedad neoplásica en los 5 años anteriores que no sea carcinoma basocelular superficial.
   8. Historial de enfermedad que sugiera una función inmunitaria anormal o uso o planes de uso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., corticosteroides, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) o inmunomoduladores (p. ej., interferón) durante el estudio o dentro de los 4 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
   9. Voluntarios que hayan recibido vacuna viva o atenuada viva en las 4 semanas previas a la dosificación.
   10. Proteína C reactiva de alta sensibilidad > límite superior de lo normal (LSN) en la selección y el día -1.

4. Se ha descrito que algunos sujetos que carecen de la enzima dipeptidil peptidasa 1 (DPP1) funcional tienen periodontitis e hiperqueratosis palmoplantar:

   1. Sujetos con signos de gingivitis/periodontitis actual. La evaluación gingival (por inspección) la realizará un higienista dental o un médico capacitado en el estudio.
   2. Sujetos con antecedentes de hiperqueratosis o eritema en palmas o plantas.
5. Resultados de las pruebas de función hepática (es decir, aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT] y gamma glutamil transferasa [GGT]) y bilirrubina total elevada más de 1,2 veces por encima del ULN.
6. Resultados positivos de la prueba para anticuerpos (Abs) activos contra el VIH, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el virus de la hepatitis C (VHC).
7. Presencia o secuelas de afecciones gastrointestinales, hepáticas, renales u otras que interfieren con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
8. Depuración de creatinina estimada (CrCl) < 60 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault o creatinina sérica más de 1,5 veces por encima del LSN.
9. Historial de abuso de alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o prueba de aliento con alcohol positiva. Consumo habitual de alcohol definido como > 21 unidades de alcohol por semana (donde 1 unidad = 284 ml de cerveza, 25 ml de alcohol al 40 % o una copa de vino de 125 ml). El sujeto no está dispuesto a abstenerse del alcohol a partir de las 48 horas anteriores a la admisión a la CRU y durante el período de confinamiento.
10. Historial de abuso de sustancias dentro de los 12 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o resultados positivos de la prueba de drogas. Sujetos con un panel de Screening toxicológico positivo (prueba de orina que incluye identificación cualitativa de barbitúricos, THC, anfetaminas, benzodiazepinas, opiáceos y cocaína).
11. Uso de cualquier medicamento recetado o de venta libre (incluidos productos a base de hierbas, ayudas dietéticas y suplementos hormonales) dentro de los 14 días o 5 semividas del medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco del estudio, excepto el uso ocasional de paracetamol. Uso de cualquier IP o dispositivo médico en investigación dentro de los 30 días anteriores a la Selección, o 5 vidas medias del producto (lo que sea más largo).
12. Reacciones alérgicas clínicamente significativas demostradas (intervención requerida, p. ensayo.
13. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes del fármaco del estudio.
14. Para las mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero positiva en la selección o una prueba de embarazo en orina positiva con una prueba de embarazo en suero confirmatoria el día -1.
15. Donación de sangre o plasma dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o pérdida de sangre completa de más de 500 ml dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización, o recepción de una transfusión de sangre dentro del año posterior a la primera administración del fármaco del estudio.
16. Participación en otro ensayo clínico de investigación dentro de los 60 días anteriores a la administración del primer fármaco del estudio y participación en más de 4 estudios de fármacos de investigación dentro de 1 año antes de la selección.
17. Cualquier otra condición o terapia previa que, en opinión del PI, haría que el voluntario no fuera apto para este estudio, incluida la incapacidad para cooperar plenamente con los requisitos del protocolo del estudio o la probabilidad de incumplimiento de los requisitos del estudio.
18. Es un empleado de un Investigador o Patrocinador o un pariente inmediato de un Investigador.
19. Embarazada o lactando en la selección o planeando quedar embarazada (propia o de su pareja) en cualquier momento durante el estudio, incluido el período de seguimiento.
20. Antecedentes de infección potencialmente mortal (p. ej., meningitis).
21. Infecciones que requieren antibióticos parenterales dentro de los 6 meses anteriores a la Selección.
22. Voluntarios sanos con tatuajes.
23. Uso de cualquier IP o dispositivo médico en investigación dentro de los 30 días anteriores a la Selección, o 5 vidas medias del producto (lo que sea más largo) o participación en más de 4 estudios de medicamentos en investigación dentro de 1 año antes de la Selección.